O Futuro da Fabricação de ADC

Os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) são uma terapia avançada contra o cancro, concebida para atingir com precisão e administrar agentes citotóxicos diretamente nas células cancerosas. No entanto, esta abordagem coloca desafios significativos na fase de fabrico, nomeadamente no manuseamento seguro de cargas citotóxicas altamente potentes.

À medida que o número de candidatos a ADC aumenta e as normas regulamentares de segurança se tornam mais rigorosas, as complexidades da produção de ADC continuam a constituir um obstáculo significativo, exigindo soluções avançadas para superar os desafios técnicos e operacionais.

A produção de ADCs é um processo complexo que envolve várias etapas meticulosas, tais como a conjugação de anticorpos monoclonais com agentes citotóxicos e ligantes. Este processo exige uma precisão e um controlo excecionais, especialmente quando os limites de exposição profissional (OEL) para estas substâncias são inferiores a 30 ng/m³. A estabilidade dos ADCs depende fundamentalmente tanto do anticorpo como dos componentes ligante-toxina, cada um dos quais apresenta os seus próprios desafios específicos. A integração destes componentes num produto final acrescenta uma camada adicional de complexidade.

Se a toxina ligante for instável, o ADC pode degradar-se, libertando substâncias tóxicas prematuramente, o que pode diminuir a eficácia terapêutica e suscitar preocupações significativas em termos de segurança para os doentes. Para mitigar este risco, os ADCs podem ser liofilizados (secados por congelamento) desde as fases iniciais do desenvolvimento. As citotoxinas, por serem altamente potentes e complexas, exigem um manuseamento e uma produção cuidadosos em instalações de alta contenção. Dada a sua potência, são necessárias apenas quantidades mínimas, o que exige técnicas especializadas que, muitas vezes, se revelam impraticáveis para o fabrico de medicamentos em grande escala.

A produção envolve, normalmente, várias etapas que podem estar distribuídas por diversas instalações de fabrico. Cada fase — desde a produção de anticorpos e a síntese do ligante-toxina até à sua conjugação e à formulação final do medicamento — pode ser realizada por empresas diferentes. Isto aumenta a complexidade e exige uma coordenação meticulosa e ensaios especializados para confirmar que o ADC é seguro, eficaz e fabricado de forma consistente. 1

À medida que o mercado dos ADC continua a crescer — com mais de 300 candidatos a ADC em desenvolvimento a nível mundial —, as novas aplicações irão desempenhar um papel cada vez mais fundamental na melhoria dos resultados dos doentes nos próximos anos. No entanto, este progresso deve ser encarado com cautela. O setor está a evoluir rapidamente, adotando métodos de produção mais eficientes e seguros para proteger tanto os operadores como o ambiente da exposição. Entre estes avanços, a integração de isoladores de utilização única destaca-se como uma inovação transformadora.

A necessidade de sistemas de contenção robustos nunca foi tão premente. Os isoladores rígidos tradicionais, embora eficazes, apresentam vários desafios, incluindo processos de limpeza demorados, elevados custos de investimento e o risco de contaminação cruzada entre lotes de produção.  Os isoladores de uso único ou isoladores flexíveis, também conhecidos como sistemas de contenção, têm-se revelado uma alternativa altamente viável aos isoladores rígidos tradicionais no fabrico de ADC. Estes sistemas oferecem várias vantagens fundamentais que respondem aos desafios específicos da produção de ADC.

Uma das principais preocupações em relação aos isoladores de utilização única tem sido o seu desempenho em termos de contenção, quando comparados com os isoladores rígidos tradicionais. No entanto, os avanços nos materiais, nos processos de fabrico e na incorporação de ensaios de integridade com diminuição da pressão demonstraram que os isoladores descartáveis da podem atingir níveis de contenção tão baixos quanto 10 ng/m³ ao longo de todo o ciclo de vida do manuseamento da carga útil de ADC, desde a pesagem e a dosagem até à transferência e à eliminação.

Equipados com sensores e um sistema de controlo baseado num PLC, ajustam automaticamente a pressão interna para manter a pressão negativa necessária, garantindo a contenção mesmo em caso de falhas de energia ou fugas. A soldadura contínua do revestimento simplifica a remoção de material, mantendo simultaneamente o desempenho de contenção. A integração de uma porta para linha de mangueira pré-soldada com um conjunto de tubos de utilização única garante uma solução totalmente isolada e de utilização única, permitindo a gestão eficaz de cargas úteis de ADC de alta potência e evitando a migração de partículas nos pontos de transferência.

Os isoladores de utilização única adaptam-se facilmente às instalações existentes e a várias escalas de produção de ADC, permitindo um rápido aumento, redução e expansão da escala. Esta flexibilidade é fundamental para que as empresas farmacêuticas e as CDMO acelerem o desenvolvimento de moléculas. Além disso, eliminam a necessidade de processos complexos de limpeza e validação, reduzindo o risco de contaminação cruzada e o tempo de inatividade.

Graças aos sistemas de controlo automático integrados, os isoladores descartáveis controlam o fluxo de ar, a temperatura, a humidade e os diferenças de pressão nas câmaras GMP. Os isoladores da ILC Dover, por exemplo, utilizam o Módulo de Controlo Atmosférico (ACM) da para um controlo preciso da pressão negativa e podem ser utilizados com materiais sensíveis ao oxigénio ou explosivos. Estes isoladores podem ser facilmente adaptados a novos processos de ADC e às necessidades ergonómicas dos operadores.

Após a utilização, os isoladores descartáveis são desmontados de forma segura através da exaustão do ventilador, cabendo em contentores de incineração, o que simplifica a eliminação e reduz os riscos e os custos em comparação com os resíduos líquidos resultantes da limpeza de isoladores rígidos.

A ILC Dover realizou uma análise de custos comparando as despesas acumuladas de uma CDMO que utiliza isoladores descartáveis em comparação com isoladores rígidos para operações citotóxicas com ADC multiproduto. Os isoladores de utilização única exigem um investimento inicial reduzido, sendo os custos principalmente relacionados com o número de produtos manuseados anualmente, incluindo despesas mínimas de manutenção e formação.

Os isoladores rígidos, no entanto, exigem um investimento inicial significativo. Nos projetos multiprodutos em curso, são necessários processos de limpeza validados e dispendiosos para cumprir as normas regulamentares e evitar a contaminação cruzada, o que resulta em custos cumulativos mais elevados ao longo do tempo. Estes custos, incluindo análises de toxinas residuais, testes de controlo de qualidade e tempo de inatividade para limpeza, aumentam com o número de produtos manuseados.

A elevada citotoxicidade das cargas úteis dos ADC também exige limites de purificação ultrabaixos, o que pode acarretar custos adicionais. Além disso, os isoladores descartáveis oferecem maior flexibilidade e facilidade de adaptação para a expansão da capacidade, em comparação com os isoladores rígidos.

A ILC Dover dá resposta aos desafios específicos da produção de ADC com soluções personalizadas e de utilização única. O Sistema de Contenção Descartável SoloADC™ oferece uma contenção, flexibilidade e rentabilidade inigualáveis. Quer se trate de gerir várias fases de produção em diferentes instalações ou de se adaptar a exigências em constante evolução, o SoloADC™ oferece a versatilidade e o elevado desempenho de contenção necessários.

Oferecemos um apoio abrangente, desde a conceção até à entrega, trabalhando em estreita colaboração com as empresas farmacêuticas para garantir que os sistemas e componentes se adaptem na perfeição aos requisitos do fluxo de trabalho de ADC. Os nossos serviços incluem validação, integração e formação, permitindo que as empresas se concentrem nas suas competências essenciais, ao mesmo tempo que melhoram a segurança, a eficiência e a consistência na produção de ADC.

Não deixe que as complexidades do fabrico de ADC o impeçam de avançar.  Contacte-nos hoje mesmo através do endereço para saber como o SoloADC™ pode ser adaptado às suas necessidades e levar a sua produção de ADC a um novo patamar. Oferecemos um prazo de entrega de 5 dias para desenhos personalizados, para dar vida à sua visão.

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