El futuro de la fabricación de ADC

Los conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) son una terapia avanzada contra el cáncer diseñada para actuar de forma precisa y administrar agentes citotóxicos directamente a las células cancerosas. Sin embargo, este enfoque plantea importantes retos en la fabricación, sobre todo en lo que respecta a la manipulación segura de cargas útiles citotóxicas de gran potencia.

A medida que aumenta el número de candidatos a ADC y las normas reglamentarias de seguridad se vuelven más estrictas, las complejidades de la fabricación de ADC siguen constituyendo un obstáculo importante, lo que exige soluciones avanzadas para superar los retos técnicos y operativos.

La producción de ADC es un proceso complejo que implica varios pasos minuciosos, como la conjugación de anticuerpos monoclonales con agentes citotóxicos y enlaces. Este proceso requiere una precisión y un control excepcionales, sobre todo cuando los límites de exposición laboral (OEL) para estas sustancias son inferiores a 30 ng/m³. La estabilidad de los ADC depende en gran medida tanto del anticuerpo como de los componentes del enlazador y la toxina, cada uno de los cuales plantea sus propios retos. La integración de estos componentes en un producto final añade un nivel adicional de complejidad.

Si la toxina del enlazador es inestable, el ADC puede degradarse y liberar sustancias tóxicas de forma prematura, lo que puede reducir la eficacia terapéutica y plantear importantes riesgos para la seguridad de los pacientes. Para mitigar este riesgo, los ADC pueden liofilizarse (secarse por congelación) desde las primeras fases de su desarrollo. Las citotoxinas, al ser sustancias muy potentes y complejas, requieren una manipulación y una producción cuidadosas en instalaciones de alto nivel de contención. Dada su potencia, solo se necesitan cantidades mínimas, lo que requiere técnicas especializadas que a menudo resultan poco viables para la fabricación de medicamentos a gran escala.

La producción suele constar de múltiples etapas que pueden estar repartidas entre distintas plantas de fabricación. Cada etapa —desde la producción de anticuerpos y la síntesis del enlazador y la toxina hasta su conjugación y la formulación final del fármaco— podría estar a cargo de diferentes empresas. Esto añade complejidad y requiere una coordinación meticulosa y ensayos especializados para confirmar que el ADC es seguro, eficaz y se fabrica de forma uniforme. 1

A medida que el mercado de los ADC sigue creciendo —con más de 300 candidatos a ADC en fase de desarrollo en todo el mundo—, las nuevas aplicaciones desempeñarán un papel cada vez más fundamental a la hora de mejorar los resultados de los pacientes en los próximos años. Sin embargo, hay que abordar este avance con cautela. El sector está evolucionando rápidamente y adoptando métodos de producción más eficientes y seguros para proteger tanto a los operarios como al medio ambiente de la exposición. Entre estos avances, destaca la integración de aisladores de un solo uso como una innovación transformadora.

La necesidad de contar con sistemas de contención resistentes nunca ha sido tan acuciante. Los aisladores rígidos tradicionales, aunque eficaces, plantean varios retos, entre los que se incluyen los procesos de limpieza que requieren mucho tiempo, los elevados costes de inversión y el riesgo de contaminación cruzada entre lotes de producción.  Los aisladores de un solo uso o los aisladores flexibles, también conocidos como sistemas de contención, se han convertido en una alternativa muy viable a los aisladores rígidos tradicionales en la fabricación de ADC. Estos sistemas ofrecen varias ventajas clave que dan respuesta a los retos específicos de la producción de ADC.

Una de las principales preocupaciones en relación con los aisladores de un solo uso ha sido su rendimiento en materia de contención en comparación con los aisladores rígidos tradicionales. Sin embargo, los avances en materiales y procesos de fabricación, así como la incorporación de ensayos de integridad mediante caída de presión, han demostrado que los aisladores de un solo uso de pueden alcanzar niveles de contención de tan solo 10 ng/m³ a lo largo de todo el ciclo de vida de la manipulación de la carga útil de ADC, desde el pesaje y la dosificación hasta la transferencia y la eliminación.

Equipadas con sensores y un sistema de control basado en un PLC, ajustan automáticamente la presión interna para mantener la presión negativa necesaria, lo que garantiza la contención incluso en caso de cortes de electricidad o fugas. La soldadura continua del revestimiento simplifica la retirada de material sin mermar la capacidad de contención. La integración de un puerto para mangueras presoldadas con un conjunto de tubos de un solo uso garantiza una solución totalmente hermética y de un solo uso, lo que permite gestionar de forma eficaz las cargas útiles de ADC de alta potencia y evitar la migración de partículas en los puntos de transferencia.

Los aisladores de un solo uso se adaptan fácilmente a las instalaciones existentes y a diversas escalas de producción de ADC, lo que permite ampliar, reducir y diversificar rápidamente la producción. Esta flexibilidad es fundamental para que las empresas farmacéuticas y las CDMO puedan acelerar el desarrollo de moléculas. Además, eliminan la necesidad de llevar a cabo procesos complejos de limpieza y validación, lo que reduce el riesgo de contaminación cruzada y el tiempo de inactividad.

Gracias a sus sistemas de control automático integrados, los aisladores de un solo uso regulan el flujo de aire, la temperatura, la humedad y los diferenciales de presión en las cámaras que cumplen con las buenas prácticas de fabricación (GMP). Los aisladores de ILC Dover, por ejemplo, utilizan el módulo de control atmosférico (ACM) de para un control preciso de la presión negativa y son aptos para materiales sensibles al oxígeno o explosivos. Estos aisladores pueden modificarse fácilmente para adaptarse a nuevos procesos de ADC y a la ergonomía del operario.

Tras su uso, los aisladores de un solo uso se desmontan de forma segura mediante el sistema de extracción por ventilador, caben en los contenedores de incineración, lo que agiliza su eliminación y reduce los riesgos y los costes en comparación con los residuos líquidos generados por la limpieza de los aisladores rígidos.

ILC Dover llevó a cabo un análisis de costes en el que se comparaban los gastos acumulados de una empresa de desarrollo y fabricación por contrato (CDMO) que utilizaba aisladores de un solo uso frente a aisladores rígidos para operaciones citotóxicas con ADC de múltiples productos. Los aisladores de un solo uso requieren una inversión inicial reducida, cuyos costes están relacionados principalmente con el número de productos que se manipulan al año, incluidos los gastos mínimos de mantenimiento y formación.

Sin embargo, los aisladores rígidos requieren una importante inversión inicial. En los proyectos en curso que abarcan varios productos, se requieren costosos procesos de limpieza validados para cumplir con las normas reglamentarias y evitar la contaminación cruzada, lo que conlleva unos costes acumulados más elevados con el paso del tiempo. Estos costes, que incluyen los análisis de toxinas residuales, las pruebas de control de calidad y el tiempo de inactividad dedicado a la limpieza, aumentan con el número de productos que se manipulan.

La elevada citotoxicidad de las cargas útiles de los ADC también exige límites de purificación ultrabajos, lo que podría suponer costes adicionales. Además, los aisladores de un solo uso ofrecen una mayor flexibilidad y facilidad de adaptación para ampliar la capacidad en comparación con los aisladores rígidos.

ILC Dover da respuesta a los retos específicos de la producción de ADC con soluciones personalizadas y de un solo uso. El sistema de contención desechable SoloADC™ ofrece una contención, una flexibilidad y una rentabilidad inigualables. Ya sea para gestionar múltiples fases de producción en diferentes instalaciones o para adaptarse a unas demandas en constante evolución, SoloADC™ ofrece la versatilidad y el alto rendimiento de contención necesarios.

Ofrecemos un apoyo integral desde la fase de concepción hasta la entrega, colaborando estrechamente con las empresas farmacéuticas para garantizar que los sistemas y componentes se adapten perfectamente a los requisitos del flujo de trabajo de los ADC. Nuestros servicios incluyen la validación, la integración y la formación, lo que permite a las empresas centrarse en sus competencias principales al tiempo que mejoran la seguridad, la eficiencia y la uniformidad en la producción de ADC.

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