Die Zukunft der ADC-Fertigung

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind eine fortschrittliche Krebstherapie, die darauf ausgelegt ist, zytotoxische Wirkstoffe präzise auf Krebszellen auszurichten und direkt an diese abzugeben. Dieser Ansatz bringt jedoch erhebliche Herausforderungen bei der Herstellung mit sich, insbesondere hinsichtlich des sicheren Umgangs mit hochwirksamen zytotoxischen Wirkstoffen.

Angesichts der steigenden Zahl von ADC-Kandidaten und immer strengerer behördlicher Sicherheitsstandards stellt die Komplexität der ADC-Herstellung nach wie vor eine erhebliche Hürde dar, die fortschrittliche Lösungen erfordert, um technische und betriebliche Herausforderungen zu bewältigen.

Die Herstellung von ADCs ist ein komplexer Prozess, der mehrere sorgfältige Schritte umfasst, wie beispielsweise die Konjugation monoklonaler Antikörper mit zytotoxischen Wirkstoffen und Linkern. Dieser Prozess erfordert außergewöhnliche Präzision und Kontrolle, insbesondere wenn die Arbeitsplatzgrenzwerte (OELs) für diese Stoffe unter 30 ng/m³ liegen. Die Stabilität von ADCs hängt entscheidend sowohl vom Antikörper als auch von den Linker-Toxin-Komponenten ab, wobei jede dieser Komponenten ihre ganz eigenen Herausforderungen mit sich bringt. Die Integration dieser Komponenten in ein Endprodukt erhöht den Komplexitätsgrad noch weiter.

Ist das Linker-Toxin instabil, kann es zu einem Abbau des ADC kommen, wodurch toxische Substanzen vorzeitig freigesetzt werden, was die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigen und erhebliche Sicherheitsbedenken für die Patienten aufwerfen kann. Um dieses Risiko zu mindern, können ADCs bereits in frühen Entwicklungsstadien lyophilisiert (gefriergetrocknet) werden. Da Zytotoxine hochwirksam und komplex sind, erfordern sie eine sorgfältige Handhabung und Herstellung in Hochsicherheitsanlagen. Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit werden nur winzige Mengen benötigt, was spezielle Verfahren erfordert, die für die Arzneimittelherstellung in großem Maßstab oft nicht praktikabel sind.

Die Produktion umfasst in der Regel mehrere Schritte, die auf verschiedene Produktionsstätten verteilt sein können. Jeder Schritt – von der Antikörperproduktion über die Synthese von Linker und Toxin bis hin zu deren Konjugation und der endgültigen Arzneimittelformulierung – könnte von verschiedenen Unternehmen übernommen werden. Dies erhöht die Komplexität und erfordert eine sorgfältige Koordination sowie spezielle Tests, um sicherzustellen, dass der ADC sicher und wirksam ist und in gleichbleibender Qualität hergestellt wird. 1

Da der ADC-Markt weiter wächst – weltweit befinden sich über 300 ADC-Kandidaten in der Entwicklung –, werden neue Anwendungsbereiche in den kommenden Jahren eine immer wichtigere Rolle bei der Verbesserung der Behandlungsergebnisse für Patienten spielen. Diese Fortschritte sind jedoch mit Vorsicht zu betrachten. Die Branche entwickelt sich rasant weiter und führt effizientere und sicherere Produktionsmethoden ein, um sowohl die Bediener als auch die Umwelt vor einer Exposition zu schützen. Unter diesen Fortschritten sticht die Integration von Einwegisolatoren als bahnbrechende Innovation hervor.

Der Bedarf an robusten Sicherheitssystemen war noch nie so groß wie heute. Herkömmliche starre Isolatoren sind zwar wirksam, bringen jedoch einige Herausforderungen mit sich, darunter zeitaufwändige Reinigungsprozesse, hohe Investitionskosten und das Risiko einer Kreuzkontamination zwischen den Produktionschargen.  Einweg - oder flexible Isolatoren, auch als Containment-Systeme bekannt, haben sich als äußerst praktikable Alternative zu herkömmlichen starren Isolatoren in der ADC-Fertigung etabliert. Diese Systeme bieten mehrere wesentliche Vorteile, die den besonderen Herausforderungen der ADC-Produktion gerecht werden.

Eines der Hauptprobleme bei Einwegisolatoren war bislang ihre Eindämmungsleistung im Vergleich zu herkömmlichen starren Isolatoren. Fortschritte bei den Materialien und Fertigungsverfahren sowie die Einführung von Integritätsprüfungen mittels Druckabfall haben jedoch gezeigt, dass Einwegisolatoren von während des gesamten Lebenszyklus der Handhabung von ADC-Wirkstoffen – vom Wiegen und Dosieren bis hin zum Transfer und zur Entsorgung – Eindämmungswerte von nur 10 ng/m³ erreichen können.

Ausgestattet mit Sensoren und einem SPS-basierten Steuerungssystem passen sie den Innendruck automatisch an, um den erforderlichen Unterdruck aufrechtzuerhalten, und gewährleisten so die Eindämmung auch bei Stromausfällen oder Leckagen. Das kontinuierliche Schweißen der Auskleidung vereinfacht den Materialabtrag und gewährleistet gleichzeitig die Aufhalteleistung. Durch die Integration eines vorverschweißten Schlauchanschlusses in eine Einweg-Schlauchbaugruppe wird eine vollständig geschlossene Einweglösung gewährleistet, die den sicheren Umgang mit hochwirksamen ADC-Wirkstoffen gewährleistet und die Partikelmigration an Übergabepunkten verhindert.

Einwegisolatoren lassen sich problemlos an bestehende Anlagen und verschiedene ADC-Produktionsgrößen anpassen und ermöglichen so eine schnelle Skalierung nach oben, unten und in die Breite. Diese Flexibilität ist für Pharmaunternehmen und CDMOs von entscheidender Bedeutung, um die Molekülentwicklung zu beschleunigen. Außerdem machen sie aufwendige Reinigungs- und Validierungsmaßnahmen überflüssig, wodurch das Risiko einer Kreuzkontamination sowie Betriebsausfälle reduziert werden.

Mithilfe integrierter automatischer Steuerungssysteme regeln Einweg-Isolatoren den Luftstrom, die Temperatur, die Luftfeuchtigkeit und die Druckunterschiede in GMP-Kammern. Die Isolatoren von ILC Dover nutzen beispielsweise das Atmosphärenkontrollmodul (ACM) von zur präzisen Unterdruckregelung und sind für sauerstoffempfindliche oder explosive Stoffe geeignet. Diese Isolatoren lassen sich problemlos an neue ADC-Prozesse und an ergonomische Anforderungen anpassen.

Nach dem Gebrauch lassen sich Einwegisolatoren durch Absaugung mit einem Ventilator sicher zusammenfalten, sodass sie in Verbrennungsbehälter passen. Dies vereinfacht die Entsorgung und reduziert Risiken und Kosten im Vergleich zu flüssigen Abfällen, die bei der Reinigung von starren Isolatoren anfallen.

ILC Dover führte eine Kostenanalyse durch, in der die kumulierten Ausgaben eines CDMO beim Einsatz von Einweg- bzw. starren Isolatoren für die Herstellung verschiedener zytotoxischer ADC-Produkte verglichen wurden. Einwegisolatoren erfordern eine geringe Anfangsinvestition, wobei die Kosten hauptsächlich von der Anzahl der jährlich verarbeiteten Produkte abhängen und nur minimale Wartungs- und Schulungskosten beinhalten.

Starre Isolatoren erfordern jedoch erhebliche Anfangsinvestitionen. Bei laufenden Projekten mit mehreren Produkten sind kostspielige, validierte Reinigungsprozesse erforderlich, um die gesetzlichen Standards zu erfüllen und eine Kreuzkontamination zu verhindern, was im Laufe der Zeit zu höheren Gesamtkosten führt. Diese Kosten, darunter Untersuchungen auf Resttoxine, Qualitätskontrolltests und Ausfallzeiten für die Reinigung, steigen mit der Anzahl der verarbeiteten Produkte.

Die hohe Zytotoxizität der ADC-Wirkstoffe erfordert zudem extrem niedrige Reinigungsgrenzwerte, was möglicherweise zusätzliche Kosten verursacht. Zudem bieten Einwegisolatoren im Vergleich zu starren Isolatoren eine größere Flexibilität und lassen sich leichter an Kapazitätserweiterungen anpassen.

ILC Dover begegnet den besonderen Herausforderungen bei der ADC-Produktion mit maßgeschneiderten Einweglösungen. Das SoloADC™-Einweg-Eindämmungssystem bietet unübertroffene Eindämmung, Flexibilität und Kosteneffizienz. Ganz gleich, ob es darum geht, mehrere Produktionsstufen über verschiedene Standorte hinweg zu verwalten oder sich an sich wandelnde Anforderungen anzupassen – SoloADC™ bietet die erforderliche Vielseitigkeit und hohe Leistungsfähigkeit bei der Eindämmung.

Wir bieten umfassende Unterstützung vom Konzept bis zur Auslieferung und arbeiten eng mit Pharmaunternehmen zusammen, um sicherzustellen, dass Systeme und Komponenten perfekt auf die Anforderungen der ADC-Arbeitsabläufe abgestimmt sind. Unsere Dienstleistungen umfassen Validierung, Integration und Schulung, sodass sich Unternehmen auf ihre Kernkompetenzen konzentrieren können und gleichzeitig die Sicherheit, Effizienz und Konsistenz bei der ADC-Produktion verbessern.

Lassen Sie sich nicht von den Komplexitäten der ADC-Fertigung bremsen.  Kontaktieren Sie uns noch heute unter , um zu erfahren, wie SoloADC™ auf Ihre Bedürfnisse zugeschnitten werden kann und Ihre ADC-Fertigung auf die nächste Stufe hebt. Wir bieten eine Bearbeitungszeit von 5 Tagen für individuelle Zeichnungen, um Ihre Vision zum Leben zu erwecken.

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