Domande e risposte con uno specialista in sistemi monouso per il trasferimento di fluidi

In questa sessione di domande e risposte, John Litz, responsabile dello sviluppo commerciale presso ILC Dover, approfondisce l’importanza della velocità e della flessibilità nella catena di approvvigionamento biofarmaceutica e i vantaggi delle sacche monouso per liquidi nei bioprocessi. Egli illustra il loro ruolo in termini di scalabilità, riduzione del rischio di contaminazione ed efficienza dei processi rispetto alle alternative tradizionali in vetro e acciaio inossidabile.

John sottolinea inoltre le principali misure di garanzia della qualità e le tendenze emergenti del settore, tra cui la diffusione dei bioreattori monouso su larga scala e la domanda di volumi più ridotti nelle terapie cellulari autologhe. Questa discussione offre spunti di riflessione sul panorama in continua evoluzione dei bioprocessi e sull’impegno di ILC Dover a favore di soluzioni innovative.

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[Domanda] 0:05 – Quali tendenze ha osservato riguardo all'adozione e all'accettazione delle sacche monouso per liquidi nei processi cGMP? Ci sono particolari sfide o opportunità legate a questo cambiamento?

[John Litz] 0:12 – Sì, quindi alcune delle tendenze che si possono osservare oggi nel settore dei bioprocessi… una delle più significative riguarda le dimensioni. Le persone stanno passando a lotti più grandi, e una delle cose che abbiamo notato è che alcuni dei nostri sacchi di grandi dimensioni, come quelli da 100 e 200 litri, vengono utilizzati molto spesso nelle aree in cui si effettuano questi UPS su larga scala.

Quindi, questo non sarà necessariamente destinato solo ai sacchi: sarà utilizzato per una vasta gamma di apparecchiature di processo, che potremo impiegare per i nostri sacchi per liquidi e per i nostri gruppi sacchi, o, come ci piace chiamarli, i nostri FTA (Fluid Transfer Assemblies).

Le dimensioni sono uno degli aspetti, e poi, ovviamente, ci sono altre sfide di vario genere relative all’adozione e all’accettazione. Di tanto in tanto, potrebbero verificarsi dei problemi con le bottiglie. Una delle cose che mi piace davvero dire è che non si può rovesciare una borsa. Ho visto degli operatori rovesciare bottiglie aperte sotto i cappucci e sprecare il prodotto. Per quanto riguarda il prodotto terapeutico in sé, si tratta di un fluido di grande valore; detto questo, è necessario adottare misure di contenimento per garantire che non se ne perda nemmeno una goccia, dato il suo elevato valore.

Altre attività che abbiamo intrapreso e che hanno contribuito all’adozione di questo sistema: effettuiamo vari test di pressione sui sacchi, oltre a test di sospensione, prove di carico, test di tenuta e di scoppio, proprio per garantire che i sacchi funzionino come previsto durante il processo. Ciò garantisce che gli utenti finali non debbano affrontare problemi quali il distacco dei tubi, perdite dalle sacche o tenuta insufficiente in corrispondenza delle porte.

Naturalmente, altre sfide che potrebbero presentarsi nel settore riguardano la scelta dei materiali, giusto? Il materiale può svolgere un ruolo importante nell'intero processo. Se si riscontrano problemi di compatibilità chimica, potrebbe essere opportuno utilizzare un sacchetto in polietilene anziché un materiale più datato, come l’etilvinilacetato (EVA).

[Domanda] 2:23 – Quanto è fondamentale la personalizzazione per soddisfare le diverse esigenze degli utenti nei settori delle bioterapie e della terapia genica?

[John Litz] 2:26 – Sarà una cosa estremamente importante, vero? Sebbene sia possibile fare molta pratica con articoli standard, quando si entra effettivamente nella fase di produzione su scala commerciale, occorre considerare aspetti quali l’ingombro e la disposizione del laboratorio o delle camere bianche in cui avviene la produzione.

La possibilità di personalizzazione è fondamentale perché, che si tratti della lunghezza dei tubi che fuoriescono dalla sacca, dei diversi connettori da utilizzare per garantire un processo chiuso e sterile, o anche di aspetti quali la forma della sacca, tutti questi elementi possono essere personalizzati per massimizzare il recupero del prodotto durante lo svolgimento del bioprocesso.

Perché, come ho già detto in precedenza, quando personalizzi la tua borsa devi assicurarti di ottimizzare il processo per ottenere la massima resa, il massimo recupero del prodotto e, in sostanza, garantire che quelle cellule rimangano al sicuro e in buone condizioni.

Detto questo, la possibilità di personalizzazione è un aspetto a cui teniamo particolarmente qui alla ILC Dover, e riteniamo che sia di fondamentale importanza nel nostro settore — non ci limitiamo a fornire a un potenziale partner un prodotto standard che potrebbe funzionare. Preferiamo procedere con una personalizzazione completa per garantire che l'utente finale ottenga esattamente ciò di cui ha bisogno per il proprio processo, in modo che questo possa essere ottimizzato e semplificato per ottenere i migliori risultati possibili.

[Domanda] 4:05 – In che modo gli standard di settore, come l’USP, influenzano la progettazione e la produzione delle sacche per liquidi e in che modo ciò contribuisce alla conformità complessiva alle norme cGMP?

[John Litz] 4:14 – Quindi, per quanto riguarda la qualità dei sacchetti e i requisiti normativi previsti dal settore, tutti questi aspetti vengono presi in considerazione nel processo di progettazione dei film e delle parti del sacchetto a contatto con il prodotto, giusto?

Noi utilizziamo il Renet 9101: si tratta di un film in polietilene. Uno dei motivi per cui abbiamo voluto utilizzare quella pellicola, e per cui così tante altre aziende sul mercato la utilizzano, è che presenta un ottimo profilo di conformità alle diverse normative, che si tratti di USP, FDA o ISO. Lo sviluppo di questi materiali è regolato da numerose norme, poiché si tratta di materiali a contatto con il prodotto.

Queste normative, così come altri test quali il BPOG, gli estratti secondo la norma USP 665, sono molto importanti per garantire che, quando si utilizzano questi materiali — specialmente nelle applicazioni monouso in cui si fa ampio ricorso a plastica, silicone e materiali simili — esistano test in grado di assicurare che i materiali siano biocompatibili con le linee cellulari umane o animali.

Naturalmente, vogliamo anche assicurarci che non vi siano fenomeni di lisciviazione o di estrazione del prodotto nel prodotto terapeutico, poiché ciò potrebbe compromettere l'efficacia complessiva del prodotto stesso, in particolare se sussistono problemi di compatibilità dei materiali.

Questo tipo di considerazioni è estremamente importante nei bioprocessi per garantire la disponibilità di materiali puri e inerti nell'interazione con diversi tipi di cellule, tamponi e terreni di coltura.

[Domanda] 6:00 – Quali sono le difficoltà più comuni che i professionisti del settore farmaceutico devono affrontare nella scelta e nell’utilizzo delle sacche per liquidi, e in che modo ILC Dover le affronta?

[John Litz] 6:10 – Una delle sfide principali è garantire di disporre di un prodotto su misura che si adatti al proprio bioprocesso. Questo è un aspetto su cui collaboriamo costantemente con i clienti e i potenziali partner: garantire che le difficoltà che potrebbero incontrare in merito alla lunghezza dei tubi o ai tipi di connettori presenti sui sacchi standard vengano risolte grazie al nostro processo di personalizzazione. La nostra capacità di personalizzare i servizi è davvero di grande aiuto quando si tratta di superare queste difficoltà comuni.

Inoltre, per le diverse applicazioni, disponiamo qui di un ottimo team in grado di aiutare gli utenti finali a ottimizzare i loro processi. Che si tratti di filtrazione a flusso tangenziale, applicazioni generali di trasferimento con pompe o altri processi, possiamo aiutare gli utenti finali a definire le specifiche dei componenti necessari per ottimizzare il loro processo, indipendentemente dalla fase del bioprocesso in cui si trovano.

Naturalmente, un’altra sfida è rappresentata dalla compatibilità dei materiali. Se si utilizzano diversi acidi, basi, tamponi o terreni di coltura, è possibile che occasionalmente si verifichino problemi di compatibilità chimica. Ecco perché è incredibilmente importante conoscere il materiale che si sta utilizzando: con cosa interagisce e cosa verrà fatto passare attraverso il tubo e la sacca. In questo modo, noi di ILC Dover possiamo scegliere il materiale più adatto a quella specifica applicazione. Che si tratti di polietilene o di un altro materiale, ci assicuriamo sempre di disporre di tutte le informazioni necessarie per fornire il consiglio giusto.

E, infine, la conformità normativa. Dal punto di vista della conformità normativa, non tutte le borse sono uguali. È estremamente importante che i clienti si assicurino che la borsa che scelgono sia in possesso di tutte le certificazioni normative necessarie per la loro specifica applicazione.

Nella maggior parte dei casi, sarà necessaria una certificazione che attesti l’assenza di componenti di origine animale e la conformità alla norma USP Classe VI: si tratta di requisiti piuttosto comuni nel settore, ma non tutti i materiali li soddisfano automaticamente. Se la conformità normativa è un requisito, occorre tenerne conto sin dalle prime fasi del processo di selezione.

Una delle misure che abbiamo adottato per garantire che ciò non diventi un problema è quella di effettuare questi test in modo proattivo e di ottenere le necessarie certificazioni normative prima del lancio dei nostri sacchetti per liquidi 2D.

[Domanda] 8:46 – Quanto sono importanti la velocità e la flessibilità nella catena di approvvigionamento per le aziende che operano nel settore delle bioterapie e della terapia cellulare e genica?

[John Litz] 8:53 – Quindi, la rapidità e la flessibilità sono tra gli aspetti più importanti, se non addirittura il più importante, quando si tratta di scegliere un fornitore. A volte, ovviamente, la qualità e la conformità normativa sono molto importanti, ma in definitiva, quando si arriva al dunque, la velocità e la flessibilità saranno fondamentali per garantire un processo produttivo coerente e l’assenza di fermi di produzione.

Anche la flessibilità è un aspetto incredibilmente importante per i clienti e gli utenti, perché quando si dispone di flessibilità — che si tratti di effettuare un ordine rapidamente o di sostituire componenti al volo a causa di una modifica al progetto o qualcosa del genere—avere quella rapidità di reazione e quella flessibilità necessarie per soddisfare le esigenze dell’utente finale sarà fondamentale per la progettazione complessiva e la coerenza del vostro bioprocesso.

[Domanda] 9:54 – Potrebbe illustrarci più nel dettaglio i vantaggi specifici delle sacche monouso per liquidi nelle varie fasi del bioprocessing?

[John Litz] 9:56 – Quindi, ovviamente, sappiamo tutti che esistono diverse fasi dei bioprocessi. In linea di massima, si distinguono le fasi a monte e quelle a valle, che a loro volta possono essere suddivise in diverse attività, quali la preparazione del tampone di coltura, la coltura cellulare, la raccolta e la purificazione, ecc.

Uno dei grandi vantaggi delle borse che abbiamo è che offrono la flessibilità necessaria per aumentare la capacità. Quando si inizia con volumi molto ridotti nelle fasi iniziali del processo e si sta ad esempio sviluppando una linea cellulare, effettuando l’inoculazione o attività simili, disponiamo di una sacca da 50 mL, che consente di partire da volumi molto ridotti. Esistono altri produttori che offrono sacchetti ancora più piccoli, destinati ad attività quali il campionamento o lo sviluppo iniziale e l’inoculazione di linee cellulari.

E poi, naturalmente, man mano che si procede nella fase a monte e si raggiungono volumi maggiori, quando si entra nella fase di purificazione o nella fase a valle, è possibile passare da sacche da 50 mL o 100 mL fino a sacche da 100 L per qualsiasi tipo di sostanza terapeutica sfusa. Quindi, l'aumento della produzione con i sacchetti è molto semplice rispetto a prodotti come le bottiglie.

Soprattutto nel caso delle bottiglie, quando si esaminano le diverse fasi del processo, è ovviamente possibile aumentare la produzione, ma una volta che si raggiungono volumi di liquido più elevati, potrebbero sorgere difficoltà nel trasferire il prodotto da un’area all’altra se le fasi a monte e a valle si svolgono in reparti di produzione separati. In generale, le bottiglie risultano un po’ più difficili da trasportare semplicemente per via della loro forma e del modo in cui si sistemano nelle borse o nei carrelli.

Queste buste offrono in genere la flessibilità necessaria per essere riposte in borse capienti e possono essere congelate con maggiore facilità. Si conservano meglio delle bottiglie, soprattutto perché si possono impilare una sopra l’altra, mentre le bottiglie vanno disposte in piano e una accanto all’altra. Le borse offrono anche un po’ più di flessibilità dal punto di vista dello spazio.

Ora, un altro aspetto da considerare riguardo alle sacche monouso, rispetto ai bioreattori in vetro o in acciaio inossidabile, è che, se si desidera utilizzare un bioreattore monouso, i tempi di cambio sono molto più rapidi con le sacche monouso per liquidi rispetto a quelli richiesti dai recipienti in vetro o in acciaio inossidabile.

Detto questo, non è necessario effettuare alcun tipo di sterilizzazione su questi articoli monouso poiché, nella maggior parte dei casi, vengono già sterilizzati dal produttore tramite radiazioni gamma, raggi X o, talvolta, con EtO.

Un ultimo punto che mi è appena venuto in mente è la riduzione del rischio di contaminazione. Ho accennato alla pulizia dei bioreattori in vetro o dei serbatoi in acciaio inossidabile: il consumo energetico necessario per la pulizia è molto elevato, soprattutto se si considerano aspetti quali l’acqua per preparazioni iniettabili, che deve essere trasformata in vapore per pulire tubazioni, recipienti o serbatoi in acciaio inossidabile.

Con gli articoli monouso, se ne usa uno per ogni lotto. Questo è uno dei grandi vantaggi delle sacche monouso per liquidi: si possono davvero utilizzare una sola volta per ogni lotto e poi smaltirle senza doversi preoccupare della sterilizzazione in autoclave o della produzione di acqua per preparazioni iniettabili necessaria per il steam-in-place o il clean-in-place.

Ecco quindi alcuni dei vantaggi che potrebbero non essere specifici di un solo settore dei bioprocessi, ma che si estendono invece a molti rami diversi della filiera, dalla fase upstream fino al riempimento e al confezionamento finali.

[Domanda] 12:50 – In che modo i produttori garantiscono l'integrità e la sicurezza delle sacche per liquidi?

[John Litz] 12:53 – Il modo in cui garantiamo l’integrità e la sicurezza dei nostri sacchetti per liquidi consiste, innanzitutto, nel controllare tutti i sacchetti su un tavolo luminoso durante la produzione, per assicurarci che non vi siano particelle visibili.

Questo ci aiuta ad assicurarci che nel vostro prodotto terapeutico non ci siano, come mi piace chiamarli, “piccoli elementi nocivi”. La garanzia della qualità è un fattore fondamentale per assicurare l'integrità e la sicurezza delle borse.

Un’altra attività che svolgiamo consiste nell’effettuare una serie di prove, che si tratti di prove di sospensione per verificare che i sacchi siano in grado di sostenere il peso del contenuto pieno e il volume del liquido in essi conservato, prove di rottura, prove di pressione o prove di calo di pressione.

Eseguiamo una serie di test diversi per garantire che le guarnizioni delle sacche e delle porte siano in grado di resistere alle varie condizioni dei bioprocessi, in cui possono intervenire diversi fattori che influenzano le prestazioni di tali sacche.

[Domanda] 15:02 – Come vede il futuro delle sacche per liquidi destinate allo stoccaggio e al trasferimento di fluidi nel settore CGMP? Ci sono tendenze o tecnologie emergenti da tenere d'occhio?

[John Litz] 15:04 – Una delle principali tendenze emergenti che ho osservato è quella della produzione su larga scala. Alcune grandi aziende stanno lanciando sul mercato sacche per bioreattori monouso con capacità comprese tra i 2.000 e i 6.000 litri.

È una quantità piuttosto consistente. Mentre in passato tali volumi sarebbero stati trattati in grandi serbatoi di acciaio inossidabile, oggi sempre più aziende offrono la possibilità di utilizzare sacche monouso per la produzione biologica per quei volumi più consistenti.

Inoltre, con l’avvento di alcune terapie cellulari, si sta registrando una tendenza verso volumi sempre più ridotti. Potreste notare l'uso di piccole sacche di prelievo da 10 mL nelle terapie cellulari e geniche autologhe, che sono altamente personalizzate e richiedono lotti di dimensioni molto ridotte. Ciò è in contrasto con le terapie allogeniche, che provengono da donatori diversi e possono essere utilizzate per più pazienti. Le terapie autologhe prevedono l'uso di lotti molto piccoli, poiché prelevano le cellule di un paziente, le modificano geneticamente affinché diventino esse stesse il trattamento terapeutico e contribuiscano a combattere qualsiasi patologia possa affliggere quel paziente.

ILC Dover mette a frutto le proprie conoscenze e la propria esperienza per ridurre la contaminazione nella produzione biofarmaceutica. Le circostanze che hanno dato origine all’industria biofarmaceutica sono le stesse che ne rappresentano una delle sfide principali: la contaminazione. La maggior parte di noi ricorda questa storia dai tempi della scuola: nel 1928, lo scienziato e medico dottor Alexander Fleming...