Fragen und Antworten mit einem Spezialisten für Einweg-Flüssigkeitstransferbaugruppen

In dieser Frage-und-Antwort-Runde erläutert John Litz, Business Development Manager bei ILC Dover, die Bedeutung von Geschwindigkeit und Flexibilität in der biopharmazeutischen Lieferkette sowie die Vorteile von Einweg-Flüssigkeitsbeuteln in der Bioprozessindustrie. Er erörtert deren Rolle hinsichtlich Skalierbarkeit, Verringerung des Kontaminationsrisikos und Prozesseffizienz im Vergleich zu herkömmlichen Alternativen aus Glas und Edelstahl.

John geht zudem auf wichtige Maßnahmen zur Qualitätssicherung und neue Branchentrends ein, darunter den zunehmenden Einsatz großvolumiger Einweg-Bioreaktorbeutel und die Nachfrage nach kleineren Volumina in der autologen Zelltherapie. Diese Diskussion bietet Einblicke in die sich wandelnde Landschaft der Bioprozesstechnik und das Engagement von ILC Dover für innovative Lösungen.

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[Frage] 0:05 – Welche Trends haben Sie hinsichtlich der Einführung und Akzeptanz von Einweg-Flüssigkeitsbeuteln in cGMP-Prozessen beobachtet? Gibt es im Zusammenhang mit diesem Wandel besondere Herausforderungen oder Chancen?

[John Litz] 0:12 – Ja, also einige der Trends, die man derzeit im Bereich der Bioprozesse beobachten kann – einer der wichtigsten ist die Größe. Die Leute stellen zunehmend auf größere Chargen um, und uns ist unter anderem aufgefallen, dass einige unserer größeren Säcke, wie beispielsweise unsere 100-Liter- und 200-Liter-Säcke, sehr häufig in Bereichen zum Einsatz kommen, in denen solche groß angelegten UPS-Prozesse durchgeführt werden.

Das wird also nicht unbedingt nur für Beutel gelten – es wird für viele verschiedene Prozessanlagen gelten, die wir für unsere Flüssigkeitsbeutel und unsere Beutelbaugruppen oder, wie wir sie gerne nennen, unsere FTAs (Fluid Transfer Assemblies) nutzen können.

Die Größe ist ein Aspekt, und dann gibt es natürlich noch weitere Herausforderungen hinsichtlich der Einführung und Akzeptanz. Gelegentlich können Probleme mit Flaschen auftreten. Was ich besonders gerne sage, ist: Eine Tasche kann man nicht umwerfen. Ich habe schon gesehen, wie Bediener offene Flaschen unter den Hauben umgeworfen und dadurch Produkt verloren haben. Was das Therapeutikum selbst betrifft, so handelt es sich um eine sehr wertvolle Flüssigkeit; daher müssen Maßnahmen zur Eindämmung getroffen werden, um sicherzustellen, dass angesichts seines hohen Werts kein Produkt verloren geht.

Zu den weiteren Maßnahmen, die wir ergriffen haben und die zur Akzeptanz beigetragen haben, gehören verschiedene Drucktests an den Beuteln, verschiedene Hängetests, Gewichtstests sowie Dichtheits- und Berstprüfungen – einfach um sicherzustellen, dass die Beutel im Produktionsprozess wie vorgesehen funktionieren. Dadurch wird sichergestellt, dass Endnutzer keine Probleme mit sich lösenden Schläuchen, undichten Beuteln oder undichten Verbindungen an den Anschlüssen haben.

Natürlich sind die Materialauswahl und andere Herausforderungen, die in der Branche auftreten können, ebenfalls von Bedeutung, nicht wahr? Das Material kann im Gesamtprozess eine große Rolle spielen. Wenn es Probleme mit der chemischen Verträglichkeit gibt, empfiehlt es sich möglicherweise, einen Polyethylenbeutel anstelle eines eher veralteten Produkts wie Ethylenvinylacetat (EVA) zu verwenden.

[Frage] 2:23 – Wie wichtig ist die individuelle Anpassung, um den vielfältigen Bedürfnissen der Anwender in den Bereichen Biotherapeutika und Gentherapie gerecht zu werden?

[John Litz] 2:26 – Das wird doch extrem wichtig sein, oder? Zwar lässt sich mit Standardkomponenten viel üben, doch wenn man tatsächlich in den kommerziellen Produktionsprozess einsteigt, muss man Aspekte wie den Platzbedarf und die Anordnung im Labor oder in den Reinräumen berücksichtigen, in denen die Fertigung stattfindet.

Die Möglichkeit zur individuellen Anpassung ist von enormer Bedeutung, denn sei es bei den Schlauchlängen, die aus dem Beutel herausragen, bei verschiedenen Verbindungsstücken, die zur Aufrechterhaltung eines sterilen, geschlossenen Prozesses verwendet werden, oder sogar bei bestimmten Aspekten wie der Beutelform – all dies lässt sich individuell anpassen, um die Produktausbeute im Verlauf des Bioprozesses zu maximieren.

Denn wie ich bereits erwähnt habe, sollten Sie bei der individuellen Anpassung Ihrer Tasche darauf achten, dass Sie Ihren Prozess so optimieren, dass Sie eine maximale Ausbeute und maximale Produktrückgewinnung erzielen – und im Grunde einfach dafür sorgen, dass diese Zellen sicher und zufrieden bleiben.

Davon abgesehen legen wir hier bei ILC Dover großen Wert auf individuelle Anpassungsmöglichkeiten, und wir sind der Überzeugung, dass dies in der Branche von enormer Bedeutung ist – es geht nicht nur darum, einem potenziellen Partner ein Standardprodukt anzubieten, das vielleicht funktioniert. Wir legen Wert auf eine umfassende Anpassung, um sicherzustellen, dass der Endnutzer genau das erhält, was er für seinen Prozess benötigt, damit dieser optimiert und rationalisiert werden kann, um die bestmöglichen Ergebnisse zu erzielen.

[Frage] 4:05 – Wie wirken sich Industriestandards wie USP auf die Konstruktion und Herstellung von Flüssigkeitsbeuteln aus, und inwiefern trägt dies zur allgemeinen Einhaltung der cGMP-Vorschriften bei?

[John Litz] 4:14 – Wenn es also um die Qualität der Beutel und die in der Branche geltenden gesetzlichen Anforderungen geht, fließt all das doch in die Überlegungen bei der Entwicklung der Folien und der produktberührenden Teile des Beutels ein, oder?

Wir verwenden die Renet 9101 – das ist eine Polyethylenfolie. Einer der Gründe, warum wir diese Folie verwenden wollten – und warum so viele andere Anbieter auf dem Markt diese Folie verwenden –, ist, dass sie ein hervorragendes Prüfprofil für diese verschiedenen Vorschriften aufweist, sei es USP, FDA oder ISO. Bei der Entwicklung dieser Werkstoffe müssen zahlreiche Normen berücksichtigt werden, da es sich um Werkstoffe handelt, die mit dem Produkt in Kontakt kommen.

Diese Vorschriften sowie weitere Prüfverfahren wie BPOG, die USP 665-Prüfung auf extrahierbare Stoffe, sind sehr wichtig, um sicherzustellen, dass bei der Verwendung dieser Materialien – insbesondere bei Einweganwendungen, bei denen wir viel Kunststoff, Silikon und ähnliche Materialien einsetzen – Prüfverfahren vorhanden sind, die gewährleisten, dass die Materialien mit menschlichen oder tierischen Zelllinien biokompatibel sind.

Natürlich wollen wir auch sicherstellen, dass keine Stoffe aus dem Produkt in das Arzneimittel übergehen oder extrahiert werden, da dies die allgemeine Wirksamkeit des Arzneimittels selbst beeinträchtigen kann, insbesondere wenn es Probleme mit der Materialverträglichkeit gibt.

Solche Überlegungen sind in der Bioprozesstechnik von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass reine Materialien zur Verfügung stehen, die bei der Interaktion mit verschiedenen Zelltypen, Puffern und Medien inert sind.

[Frage] 6:00 – Mit welchen typischen Herausforderungen sind Fachleute aus der Pharmabranche bei der Auswahl und Verwendung von Flüssigkeitsbeuteln konfrontiert, und wie geht ILC Dover damit um?

[John Litz] 6:10 – Eine der größten Herausforderungen besteht darin, sicherzustellen, dass Sie ein maßgeschneidertes Produkt erhalten, das genau auf Ihren Bioprozess zugeschnitten ist. Das ist ein Aspekt, an dem wir stets gemeinsam mit unseren Kunden und potenziellen Partnern arbeiten – wir stellen sicher, dass Herausforderungen, die bei Standardbeuteln hinsichtlich der Schlauchlänge oder der Anschlusstypen auftreten können, durch unseren Anpassungsprozess gelöst werden. Unsere Fähigkeit zur individuellen Anpassung ist eine große Hilfe, wenn es darum geht, diese häufigen Herausforderungen zu meistern.

Außerdem verfügen wir hier über ein hervorragendes Team, das Endnutzern dabei helfen kann, ihre Prozesse für verschiedene Anwendungsbereiche zu optimieren. Ob für die Tangentialflussfiltration, allgemeine Pumpenanwendungen oder andere Prozesse – wir unterstützen Endanwender dabei, die erforderlichen Komponenten auszuwählen, um ihren Prozess in jeder Phase der Bioproduktion zu optimieren.

Eine weitere Herausforderung ist natürlich die Materialverträglichkeit. Wenn Sie mit verschiedenen Säuren, Basen, Puffern oder Medien arbeiten, kann es gelegentlich zu Problemen mit der chemischen Verträglichkeit kommen. Deshalb ist es unglaublich wichtig, dass Sie Ihr Material kennen – womit es in Kontakt kommt und was Sie durch die Schläuche und den Beutel leiten werden. Auf diese Weise können wir bei ILC Dover das richtige Material für die jeweilige Anwendung auswählen. Ganz gleich, ob es sich dabei um Polyethylen oder ein anderes Material handelt – wir stellen stets sicher, dass wir über alle erforderlichen Informationen verfügen, um die richtige Empfehlung aussprechen zu können.

Und schließlich die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften. Aus Sicht der Einhaltung gesetzlicher Vorschriften sind nicht alle Taschen gleich. Für Kunden ist es äußerst wichtig, sicherzustellen, dass der von ihnen gewählte Beutel über alle erforderlichen behördlichen Zertifizierungen für ihren jeweiligen Verwendungszweck verfügt.

In den meisten Fällen benötigen Sie eine Zertifizierung als tierversuchsfrei sowie die Konformität mit USP Klasse VI – diese Anforderungen sind in der Branche zwar weit verbreitet, werden jedoch nicht automatisch von allen Materialien erfüllt. Wenn die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften eine Voraussetzung ist, muss dies bereits zu einem frühen Zeitpunkt im Auswahlprozess berücksichtigt werden.

Um sicherzustellen, dass dies kein Problem darstellt, haben wir unter anderem proaktiv diese Tests durchgeführt und die erforderlichen behördlichen Zulassungen eingeholt, bevor wir unsere 2D-Flüssigkeitsbeutel auf den Markt gebracht haben.

[Frage] 8:46 – Wie wichtig sind Schnelligkeit und Flexibilität in der Lieferkette für Unternehmen, die im Bereich Biotherapeutika sowie Zell- und Gentherapie tätig sind?

[John Litz] 8:53 – Geschwindigkeit und Flexibilität sind also einer der wichtigsten Faktoren, wenn nicht sogar der wichtigste, bei der Auswahl eines Lieferanten. Natürlich spielen Qualität und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften manchmal eine sehr wichtige Rolle, aber letztendlich sind Geschwindigkeit und Flexibilität entscheidend, um einen konsistenten Fertigungsprozess zu gewährleisten und Betriebsunterbrechungen zu vermeiden.

Auch Flexibilität ist für Kunden und Anwender unglaublich wichtig, denn wenn man diese Flexibilität hat – sei es, um schnell eine Bestellung aufzugeben oder um Teile spontan auszutauschen, weil sich das Design geändert hat oder etwas in dieser Art–, ist diese Reaktionsgeschwindigkeit und die Flexibilität, die Anforderungen des Endnutzers zu erfüllen, von entscheidender Bedeutung für die Gesamtgestaltung und Konsistenz Ihres Bioprozesses.

[Frage] 9:54 – Können Sie näher auf die konkreten Vorteile von Einweg-Flüssigkeitsbeuteln in den verschiedenen Phasen der Bioprozessierung eingehen?

[John Litz] 9:56 – Nun, wir alle wissen natürlich, dass es verschiedene Phasen der Bioprozessierung gibt. Im Allgemeinen gibt es den Upstream- und den Downstream-Bereich, die sich wiederum in verschiedene Schritte unterteilen lassen, wie beispielsweise die Vorbereitung des Nährmediums, die Zellkultur, die Ernte und die Aufreinigung usw.

Einer der großen Vorteile unserer Taschen ist, dass Sie sie flexibel vergrößern können. Wenn Sie mit sehr kleinen Volumina in der vorgelagerten Produktion beginnen und beispielsweise Ihre Zelllinienentwicklung, die Beimpfung oder ähnliche Arbeiten durchführen, haben wir einen Beutel mit einem Fassungsvermögen von 50 ml im Angebot, sodass Sie mit sehr kleinen Mengen starten können. Es gibt noch andere Hersteller, die sogar noch kleinere Beutel anbieten, beispielsweise für Probenahmen oder die anfängliche Entwicklung und Beimpfung von Zelllinien.

Und dann hat man natürlich, wenn man im Upstream-Bereich voranschreitet und größere Mengen herstellt, also in die Reinigungs- oder Downstream-Phase übergeht, die Möglichkeit, von diesen 50-ml- oder 100-ml-Beuteln bis hin zu 100 Litern für jede Art von therapeutischem Wirkstoff in Großmengen zu skalieren. Die Skalierung mit den Beuteln ist also im Vergleich zu beispielsweise Flaschen sehr einfach.

Insbesondere bei Flaschen kann man natürlich, wenn man die verschiedenen Bereiche des Prozesses betrachtet, die Produktion hochskalieren; sobald man jedoch mit größeren Flüssigkeitsmengen arbeitet, kann es zu Problemen beim Transport des Produkts von einem Bereich zum anderen kommen, wenn sich die vor- und nachgelagerten Bereiche in getrennten Produktionsbereichen befinden. Im Allgemeinen lassen sich Flaschen allein schon aufgrund ihrer Form und der Art, wie sie in Tragetaschen oder Rollkoffern Platz finden, etwas schwerer transportieren.

Die Beutel lassen sich in der Regel problemlos in Tragetaschen verstauen und lassen sich etwas leichter einfrieren. Sie lassen sich besser lagern als Flaschen, vor allem, weil man sie übereinander stapeln kann, während Flaschen flach nebeneinander stehen. Auch in puncto Aufbewahrung bieten die Taschen dir etwas mehr Flexibilität.

Ein weiterer Vorteil von Einwegbeuteln gegenüber Glas- oder Edelstahl-Bioreaktoren besteht darin, dass bei der Verwendung eines Einweg-Bioreaktors die Umrüstzeit mit Einweg-Flüssigkeitsbeuteln wesentlich kürzer ist als bei Glas- oder Edelstahlbehältern.

Allerdings müssen Sie diese Einwegartikel auch nicht zusätzlich sterilisieren, da sie in den meisten Fällen bereits vom Hersteller mittels Gammastrahlung, Röntgenstrahlung oder manchmal auch mit EtO-Sterilisation vorsterilisiert wurden.

Ein letzter Punkt, der mir gerade in den Sinn gekommen ist, ist das geringere Kontaminationsrisiko. Ich habe die Reinigung von Glasbioreaktoren oder Edelstahltanks angesprochen – der Energieaufwand für die Reinigung ist sehr hoch, insbesondere wenn man Aspekte wie Wasser für Injektionszwecke berücksichtigt, das in Dampf umgewandelt werden muss, um Edelstahlrohrleitungen, Behälter oder Tanks zu reinigen.

Bei Einwegartikeln verwendet man pro Charge jeweils eines. Das ist einer der großen Vorteile von Einweg-Flüssigkeitsbeuteln – man kann sie wirklich nur einmal pro Charge verwenden und anschließend entsorgen, ohne sich Gedanken über das Autoklavieren oder die Aufbereitung von Wasser für Injektionszwecke für die Dampf- oder Reinigungs-in-Place-Verfahren machen zu müssen.

Das sind also einige der Vorteile, die möglicherweise nicht nur für einen bestimmten Bereich der Bioprozesstechnik gelten, sondern sich vielmehr auf viele verschiedene Bereiche der Produktionskette erstrecken – vom Upstream-Bereich bis hin zur abschließenden Abfüllung und Endverpackung.

[Frage] 12:50 – Wie gewährleisten Hersteller die Unversehrtheit und Sicherheit von Flüssigkeitsbeuteln?

[John Litz] 12:53 – Um die Unversehrtheit und Sicherheit unserer Flüssigkeitsbeutel zu gewährleisten, prüfen wir zunächst bei der Herstellung jeden einzelnen Beutel über einem Leuchtkasten, um sicherzustellen, dass keine sichtbaren Partikel vorhanden sind.

So können wir sicherstellen, dass Ihr therapeutisches Produkt keine – wie ich sie gerne nenne – „kleinen Übeltäter“ enthält. Die Qualitätssicherung ist ein entscheidender Faktor für die Gewährleistung der Unversehrtheit und Sicherheit der Beutel.

Außerdem führen wir verschiedene Tests durch, sei es Hängetests, um sicherzustellen, dass die Beutel das Gewicht der vollen Füllmenge und das Volumen der darin gelagerten Flüssigkeit tragen können, Berstprüfungen, Druckprüfungen oder Druckabfalltests.

Wir führen zahlreiche verschiedene Tests durch, um sicherzustellen, dass die Versiegelungen der Beutel und der Anschlüsse den unterschiedlichen Bedingungen in der Bioproduktion standhalten, bei denen verschiedene Faktoren die Leistungsfähigkeit dieser Beutel beeinträchtigen können.

[Frage] 15:02 – Wie sehen Sie die Zukunft von Flüssigkeitsbeuteln für die Lagerung und den Transport von Flüssigkeiten im Rahmen der CGMP? Gibt es neue Trends oder Technologien, die man im Auge behalten sollte?

[John Litz] 15:04 – Einer der größten aufkommenden Trends, die ich beobachtet habe, ist die Produktion in größerem Maßstab. Einige führende Unternehmen bringen derzeit Einweg-Bioreaktorbeutel mit einem Fassungsvermögen von 2.000 bis 6.000 Litern auf den Markt.

Das ist eine ziemlich große Losgröße. Während diese Mengen früher in großen Edelstahltanks verarbeitet worden wären, bieten mittlerweile immer mehr Unternehmen die Möglichkeit an, für diese größeren Mengen Einweg-Bioproduktionsbeutel einzusetzen.

Außerdem ist mit dem Aufkommen bestimmter Zelltherapien auch ein Trend zu kleineren Volumina zu beobachten. Möglicherweise sehen Sie kleine 10-ml-Probenbeutel, die bei autologen Zell- und Gentherapien zum Einsatz kommen, die in hohem Maße individuell angepasst sind und nur sehr kleine Chargen erfordern. Dies steht im Gegensatz zu allogenen Therapien, die von verschiedenen Spendern stammen und für mehrere Patienten verwendet werden können. Bei autologen Therapien kommen sehr kleine Chargen zum Einsatz, da dabei Zellen eines Patienten entnommen, genetisch so verändert werden, dass sie selbst zum Therapeutikum werden, und so dazu beitragen, die jeweilige Erkrankung dieses Patienten zu bekämpfen.

ILC Dover nutzt sein Fachwissen und seine Erfahrung, um Kontaminationen in der biopharmazeutischen Produktion zu reduzieren. Die Umstände, die zur Entstehung der biopharmazeutischen Industrie geführt haben, sind dieselben, die ihr heute eine ihrer größten Herausforderungen bereiten – die Kontamination. Die meisten von uns erinnern sich noch an diese Geschichte aus ihrer Schulzeit: Im Jahr 1928 entdeckte der Wissenschaftler und Arzt Dr. Alexander Fleming...