Perguntas e respostas com um especialista em conjuntos de transferência de fluidos de utilização única

Nesta sessão de perguntas e respostas, John Litz, gestor de desenvolvimento de negócios da ILC Dover, aborda a importância da rapidez e da flexibilidade na cadeia de abastecimento biofarmacêutica e as vantagens das bolsas de líquido descartáveis no bioprocessamento. Ele aborda o papel destes materiais na escalabilidade, na redução do risco de contaminação e na eficiência do processo, em comparação com as alternativas tradicionais em vidro e aço inoxidável.

John destaca também medidas-chave de garantia de qualidade e tendências emergentes do setor, incluindo o aumento da utilização de bolsas de biorreatores descartáveis de grande escala e a procura por volumes mais pequenos nas terapias com células autólogas. Esta discussão oferece uma visão sobre o panorama em constante evolução dos bioprocessos e o compromisso da ILC Dover com soluções inovadoras.

Veja o vídeo ou consulte a transcrição abaixo para saber mais.

[Pergunta] 0:05 – Que tendências observou no que diz respeito à adoção e aceitação de bolsas de líquido descartáveis nos processos cGMP? Existem desafios ou oportunidades específicos associados a esta mudança?

[John Litz] 0:12 – Sim, então algumas das tendências que se podem observar atualmente na área dos bioprocessos — uma das mais importantes é a dimensão. As pessoas estão a passar para lotes maiores e uma das coisas que temos observado é que alguns dos nossos sacos de maior capacidade, como os de 100 e 200 litros, são muito utilizados em áreas onde se realizam estes UPS em grande escala.

Portanto, isto não se destina necessariamente apenas a sacos — destina-se a uma grande variedade de equipamentos de processo, que podemos utilizar para os nossos sacos de líquido e para os nossos conjuntos de sacos, ou, como gostamos de lhes chamar, os nossos FTAs (Conjuntos de Transferência de Fluidos).

A dimensão é um deles e, depois, claro, há outros desafios relacionados com a adoção e a aceitação. De vez em quando, poderá deparar-se com problemas relacionados com as garrafas. Uma das coisas que gosto mesmo de dizer é que não se consegue derrubar um saco. Já vi operadores a derrubarem garrafas abertas debaixo dos capôs e a perderem produto. No que diz respeito ao próprio produto terapêutico, trata-se de um líquido de grande valor e, por isso, é necessário tomar medidas de contenção para garantir que não se perca nada desse produto, dado o seu elevado valor.

Outras medidas que temos vindo a implementar e que têm contribuído para a adoção do produto incluem a realização de vários testes de pressão nos sacos, bem como vários testes de suspensão, testes de peso, testes de estanqueidade e de ruptura, apenas para garantir que os sacos irão funcionar no processo conforme necessário. Isto garante que os utilizadores finais não enfrentem problemas com tubos que se soltam, bolsas com fugas ou vedantes deficientes nas zonas onde se encontram as portas.

Claro, outros desafios que se podem observar no setor são as escolhas de materiais, certo? O material pode desempenhar um papel importante no processo global. Se as pessoas estiverem a enfrentar dificuldades com a compatibilidade química, talvez seja aconselhável utilizar um saco de polietileno em vez de um produto mais antigo, como o etilvinilacetato, ou EVA.

[Pergunta] 2:23 – Qual é a importância da personalização para responder às diversas necessidades dos utilizadores nos domínios da bioterapêutica e da terapia genética?

[John Litz] 2:26 – Isso vai ser extremamente importante, certo? Embora seja possível realizar muitos ensaios com equipamentos padrão, quando se entra efetivamente na fase de comercialização, é necessário ter em conta aspetos como a área ocupada e a disposição do laboratório ou das salas limpas onde se realiza a produção.

A possibilidade de personalização é extremamente importante, pois, quer se trate do comprimento dos tubos que saem da bolsa, de diferentes conectores a utilizar para manter um processo estéril e fechado, ou mesmo de aspetos como a forma da bolsa — tudo isto pode ser personalizado para maximizar a recuperação do produto à medida que se avança no bioprocesso.

Porque, mais uma vez, tal como referi anteriormente, é importante garantir que, ao personalizar o seu saco, está a otimizar o seu processo para obter o máximo rendimento, a máxima recuperação do produto e, essencialmente, a garantir que essas células se mantêm seguras e saudáveis.

Dito isto, a opção de personalização é algo que procuramos realmente oferecer aqui na ILC Dover, e é algo que consideramos extremamente importante no setor — não nos limitamos a fornecer a um potencial parceiro um produto pronto a usar que possa vir a funcionar. Preferimos avançar com uma personalização total para garantir que o utilizador final obtenha exatamente o que precisa para o seu processo, de modo a que este possa ser otimizado e simplificado para obter os melhores resultados possíveis.

[Pergunta] 4:05 – De que forma as normas do setor, como a USP, influenciam a conceção e o fabrico de sacos para líquidos, e como é que isso contribui para a conformidade geral com as cGMP?

[John Litz] 4:14 – Então, no que diz respeito à qualidade dos sacos e aos requisitos regulamentares exigidos no setor, tudo isto é tido em conta no processo de conceção dos filmes e das partes do saco que entram em contacto com o produto, certo?

No nosso caso, utilizamos o Renet 9101 — trata-se de uma película de polietileno. Uma das razões pelas quais quisemos utilizar esse filme, e pelas quais tantos outros no mercado o utilizam, é o facto de apresentar um excelente perfil de ensaios em conformidade com estas diferentes normas, quer se trate da USP, da FDA ou da ISO. Existem muitas normas que se aplicam ao desenvolvimento destes materiais, uma vez que se trata de materiais que entram em contacto com o produto.

Estas normas, bem como outros ensaios como o BPOG, os extraíveis da USP 665, são muito importantes para garantir que, ao utilizar estes materiais — especialmente em aplicações de utilização única, onde se recorre a grandes quantidades de plásticos, silicone e materiais semelhantes —, existam testes que assegurem que os materiais são biocompatíveis com linhas celulares humanas ou animais.

É claro que também queremos garantir que não haja qualquer lixiviação ou extração do produto para o produto terapêutico, pois isso pode afetar a viabilidade global do próprio produto terapêutico, especialmente se houver problemas de compatibilidade dos materiais.

Este tipo de considerações é extremamente importante nos bioprocessos para garantir que se dispõe de materiais puros e inertes na interação com diferentes tipos de células, tampões e meios de cultura.

[Pergunta] 6:00 – Quais são os desafios mais comuns que os profissionais da indústria farmacêutica enfrentam na seleção e utilização de bolsas para líquidos, e como é que a ILC Dover os resolve?

[John Litz] 6:10 – Um dos principais desafios é garantir que vai dispor de um produto personalizado que se adapte ao seu bioprocesso. Essa é uma das questões em que trabalhamos sempre em conjunto com os clientes e potenciais parceiros: garantir que os desafios que possam enfrentar em relação ao comprimento dos tubos ou aos tipos de conectores nas bolsas padrão sejam resolvidos através do nosso processo de personalização. A nossa capacidade de personalização ajuda imenso quando se trata de superar estes desafios comuns.

Além disso, para diferentes aplicações, contamos aqui com uma excelente equipa que pode ajudar os utilizadores finais a otimizar os seus processos. Quer se trate de filtração de fluxo tangencial, aplicações gerais de transferência por bomba ou outros processos, podemos ajudar os utilizadores finais a definir as especificações das peças necessárias para otimizar o seu processo, independentemente da fase do bioprocessamento em que se encontrem.

É claro que outro desafio é a compatibilidade dos materiais. Se estiver a trabalhar com diferentes ácidos, bases, tampões ou meios, poderá, ocasionalmente, deparar-se com problemas de compatibilidade química. É por isso que é extremamente importante conhecer o seu material — com o que este interage e o que irá fazer passar pela tubagem e pelo saco. Dessa forma, nós, na ILC Dover, podemos selecionar o material adequado para essa aplicação específica. Quer se trate de polietileno ou de outro material, garantimos sempre que dispomos de toda a informação necessária para fazer a recomendação certa.

E, por último, a conformidade regulamentar. Do ponto de vista da conformidade regulamentar, nem todos os sacos são iguais. É extremamente importante que os clientes se certifiquem de que o saco que escolhem possui todas as certificações regulamentares necessárias para a sua aplicação específica.

Na maioria dos casos, será necessária uma certificação de ausência de componentes de origem animal e a conformidade com a Norma USP Classe VI — estes requisitos são bastante comuns no setor, mas nem todos os materiais os cumprem automaticamente. Se a conformidade regulamentar for um requisito, tal deve ser abordado numa fase inicial do processo de seleção.

Uma das medidas que tomámos para garantir que isto não se torne um problema foi a realização proativa destes testes e a obtenção das certificações regulamentares necessárias antes do lançamento dos nossos sacos de líquido 2D.

[Pergunta] 8:46 – Qual é a importância da rapidez e da flexibilidade na cadeia de abastecimento para as empresas que atuam no setor das bioterapêuticas e da terapia celular e genética?

[John Litz] 8:53 – Portanto, a rapidez e a flexibilidade são um dos aspetos mais importantes, se não mesmo o mais importante, quando se trata de selecionar um fornecedor. Por vezes, é claro, a qualidade e o cumprimento da regulamentação são muito importantes, mas, em última análise, quando se trata do que realmente importa, a rapidez e a flexibilidade serão fundamentais para garantir que se tenha um processo de fabrico consistente e que não se verifiquem paragens na produção.

A flexibilidade, também, é um aspeto extremamente importante para os clientes e utilizadores, porque quando se tem essa flexibilidade — seja para efetuar uma encomenda rapidamente ou para alterar peças em tempo real devido a uma alteração no projeto ou algo do género—, ter essa rapidez de reação e essa flexibilidade para satisfazer as necessidades do utilizador final será absolutamente fundamental no que diz respeito ao projeto global e à consistência do seu bioprocesso.

[Pergunta] 9:54 – Pode explicar com mais pormenor as vantagens específicas das bolsas de líquido descartáveis nas várias fases do bioprocessamento?

[John Litz] 9:56 – Bem, é claro que todos sabemos que existem diferentes fases do bioprocessamento. Em geral, temos as etapas a montante e a jusante, que podem ser divididas em diferentes etapas, como a preparação do tampão de meio, a cultura celular, a colheita e a purificação, etc.

Uma das grandes vantagens dos sacos que temos é que lhe oferecem flexibilidade para aumentar a capacidade. Quando se começa com volumes muito pequenos na fase inicial e se está a realizar o desenvolvimento de linhas celulares, a inoculação ou tarefas semelhantes, dispomos de um saco com 50 mL, para que se possa começar com quantidades muito pequenas. Existem outros fabricantes que disponibilizam sacos ainda mais pequenos do que esses, destinados a fins como a recolha de amostras ou o desenvolvimento inicial e a inoculação de linhas celulares.

E depois, claro, à medida que se avança na fase a montante e se desenvolvem volumes maiores, à medida que se entra na fase de purificação ou a jusante, é possível passar daquela bolsa de 50 mL ou 100 mL até aos 100 L para qualquer tipo de substância terapêutica a granel. Portanto, a produção em grande escala com os sacos é muito simples em comparação com outros formatos, como as garrafas.

Especialmente no caso das garrafas, quando se analisam as diferentes fases do processo, é claro que é possível aumentar a escala, mas, assim que se atingem esses volumes de líquido mais elevados, podem surgir dificuldades na transferência do produto de uma área para outra, caso as fases a montante e a jusante se encontrem em instalações de fabrico separadas. De um modo geral, as garrafas vão ser um pouco mais difíceis de transportar, simplesmente devido à sua forma e à forma como se encaixam nos sacos ou nos carrinhos.

Os sacos oferecem, em geral, essa flexibilidade para caberem em sacolas, e podem ser congelados com um pouco mais de facilidade. São mais fáceis de arrumar do que as garrafas, sobretudo porque podem ser empilhadas umas em cima das outras, ao passo que as garrafas ficam na horizontal e lado a lado. As malas também oferecem um pouco mais de flexibilidade no que diz respeito ao arrumação.

Agora, outra vantagem das bolsas descartáveis, em comparação com os biorreatores de vidro ou de aço inoxidável, é que, se se pretender utilizar um biorreator descartável, o tempo de troca é muito mais rápido com bolsas descartáveis para líquidos do que com recipientes de vidro ou de aço inoxidável.

Dito isto, também não é necessário realizar qualquer tipo de esterilização destes artigos de uso único, uma vez que, na maioria dos casos, já são pré-esterilizados pelo fabricante através de radiação gama, raios X ou, por vezes, esterilização com EtO.

Um último ponto que me ocorreu agora é a redução do risco de contaminação. Referi a limpeza de biorreatores de vidro ou de tanques de aço inoxidável — a quantidade de energia necessária para a limpeza é muito elevada, especialmente quando se tem em conta aspetos como a água para injeção, que tem de ser transformada em vapor para limpar tubagens, recipientes ou tanques de aço inoxidável.

No caso dos artigos descartáveis, utiliza-se um por lote. Essa é uma das grandes vantagens dos sacos de líquido de utilização única — é possível utilizá-los realmente uma única vez por lote e, em seguida, descartá-los sem ter de se preocupar com a esterilização em autoclave ou com a produção de água para injeção para realizar a esterilização a vapor no local (steam-in-place) ou a limpeza no local (clean-in-place).

Portanto, estas são algumas das vantagens que podem não ser específicas de apenas uma área do bioprocessamento, mas que, pelo contrário, abrangem muitos ramos diferentes da cadeia, desde a fase a montante até ao enchimento e acabamento finais.

[Pergunta] 12:50 – Como é que os fabricantes garantem a integridade e a segurança dos sacos para líquidos?

[John Litz] 12:53 – A forma como garantimos a integridade e a segurança dos nossos sacos para líquidos consiste, em primeiro lugar, em inspecionar todos os sacos sobre uma mesa de luz durante o processo de fabrico, para garantir que não existem partículas visíveis.

Isso ajuda-nos a garantir que não existem, como gosto de lhes chamar, «pequenas impurezas» no seu produto terapêutico. A garantia de qualidade é um fator fundamental para assegurar a integridade e a segurança dos sacos.

Outra coisa que fazemos é realizar uma variedade de ensaios, quer se trate de ensaios de suspensão para garantir que os sacos conseguem suportar o peso do enchimento completo e o volume do líquido que neles é armazenado, ensaios de ruptura, ensaios de pressão ou ensaios de queda de pressão.

Realizamos diversos testes para garantir que as vedações dos sacos e das portas resistam às várias condições de bioprocessamento, nas quais podem ocorrer diversos fatores que afetam o desempenho desses sacos.

[Pergunta] 15:02 – Na sua opinião, qual será o futuro dos sacos para líquidos destinados ao armazenamento e transferência de fluidos no âmbito das CGMP? Existem tendências ou tecnologias emergentes a ter em conta?

[John Litz] 15:04 – Uma das maiores tendências emergentes que tenho observado é a produção em maior escala. Existem algumas empresas de renome no mercado que estão a lançar bolsas de biorreator descartáveis com capacidades que variam entre os 2 000 e os 6 000 L.

É um lote bastante grande. Enquanto, anteriormente, esses volumes teriam sido processados em grandes tanques de aço inoxidável, atualmente cada vez mais empresas oferecem a opção de utilizar sacos de biofabricação descartáveis para esses volumes maiores.

Além disso, com o advento de certas terapias celulares, estamos a assistir também a uma tendência para volumes mais reduzidos. É possível que veja pequenos sacos de recolha de 10 mL utilizados em terapias celulares e genéticas autólogas, que são altamente individualizadas e exigem lotes muito pequenos. Isto contrasta com as terapias alogénicas, que provêm de dadores distintos e podem ser utilizadas em vários doentes. As terapias autólogas utilizam lotes muito pequenos, uma vez que retiram as células de um doente, modificam-nas geneticamente para que se tornem elas próprias o tratamento e ajudem a combater qualquer doença que esse doente possa ter.

A ILC Dover recorre ao seu conhecimento e experiência para reduzir a contaminação na produção biofarmacêutica. As circunstâncias que deram origem à indústria biofarmacêutica são as mesmas que representam um dos seus principais desafios: a contaminação. A maioria de nós lembra-se desta história dos tempos de escola: em 1928, o cientista e médico Dr. Alexander Fleming...