Webinar: CMO-/CDMO-Anlagen gewinnen durch Einweg-Containment an Wert

In diesem Webinar geht Scott Patterson, Vizepräsident für den kommerziellen Vertrieb bei ILC Dover, näher auf den Nutzen ein, den Auftragsfertigungsunternehmen (CMOs) und Auftragsentwicklungs- und -fertigungsunternehmen (CDMOs) durch den Einsatz von Einweg-Containment-Lösungen erzielen können. Er gibt einen Überblick über die Entwicklung der Flexible-Containment-Technologie, ihre Anwendungsbereiche in der Herstellung oraler Festdosierungsformen sowie die Vorteile, die sie bei der Herstellung hochwirksamer pharmazeutischer Wirkstoffe (HPAPI) bietet.

Scott betont, dass diese Einwegtechnologien nicht nur die Investitionskosten senken, sondern auch die Reinigungsprozesse optimieren, das Risiko von Kreuzkontaminationen minimieren und den immer strengeren gesetzlichen Anforderungen gerecht werden. Außerdem gibt er Einblicke aus einer Fallstudie zur Nachrüstung flexibler Sicherheitsbehälter und erläutert die Kosteneinsparungen und betrieblichen Effizienzsteigerungen, die durch deren Einsatz erzielt wurden.

[Garrett]
Guten Morgen oder guten Nachmittag, liebe Teilnehmer – je nachdem, von wo aus Sie zugeschaltet sind – und herzlich willkommen zum heutigen Webinar. Mein Name ist Garrett von Business Review, und ich werde Ihre Moderation übernehmen. Es ist uns eine Freude, heute ILC Dover bei uns zu haben, die dieses Webinar mit dem Titel „CMO- und CDMO-Anlagen gewinnen durch Einweg-Containment an Wert“ präsentieren. Unser Gastredner heute ist Scott Patterson, Vizepräsident für den gewerblichen Vertrieb bei ILC Dover.

Anleitung zur Webinar-Plattform

[Garrett] 0:31
Ich möchte Sie am 24. auf unserer Webinar-Plattform herzlich willkommen heißen. Sie werden feststellen, dass dieses Webinar browserbasiert ist. Sollte die Verbindung unterbrochen werden, klicken Sie bitte einfach auf den Link, den Sie per E-Mail erhalten haben, um wieder an der Sitzung teilzunehmen. Wenn Sie Fragen für die Fragerunde im Anschluss an das Webinar stellen möchten, nutzen Sie bitte die Registerkarte „Fragen“ oben links auf Ihrem Bildschirm. Sollten Sie während des Webinars technische Hilfe benötigen, nutzen Sie bitte den gelben Hilfe-Leitfaden am unteren Bildschirmrand, um Unterstützung zu erhalten. Aber zunächst möchte ich Scott herzlich willkommen heißen.

Eröffnungsrede von Scott Patterson

[Scott Patterson] 1:00
Danke, Garrett. Herzlich willkommen, liebe Gäste. Wir haben heute eine vielfältige Gruppe von Teilnehmern aus aller Welt, daher möchte ich mich bei Ihnen allen dafür bedanken, dass Sie sich die Zeit genommen haben, an diesem Webinar teilzunehmen. Ich hoffe, dass jeder aus den Informationen, die wir heute vorstellen werden, wertvolle Erkenntnisse mitnehmen kann. Unterstützt werde ich dabei von Stephanie Arthurs aus unserer Marketingabteilung in der Zentrale sowie von Wayne Fern aus unserer technischen Vertriebsabteilung.

Schwerpunkte des Webinars und Überblick über die Tagesordnung

[Scott Patterson] 1:22
Wie Garrett bereits sagte, wird sich unser heutiges Webinar auf CDL-CDMO-Anlagen konzentrieren und darauf, wie man durch den Einsatz von Einweg-Containment-Systemen einen Mehrwert erzielen kann. Das Programm enthält eine Definition des Begriffs „flexible Behälter“, wobei sowohl Einwegbehälter als auch flexible Behälter als dieselben Produkte betrachtet werden. Wir werden uns eine Fallstudie zu einem Verfahren für feste orale Darreichungsformen ansehen, einschließlich einiger Daten zur Eindämmungsleistung, die im Rahmen einer Bewertung erhoben wurden. Eine große Veränderung im regulatorischen Umfeld hin zu gemeinsam genutzten Einrichtungen wie CDMOs, verbunden mit Änderungen der gesundheitsbezogenen Expositionsgrenzwerte und der ADE-Anforderungen.

Im Rahmen der regulatorischen Rahmenbedingungen wollen wir uns nun die tatsächlichen Vorteile ansehen, die CDMOs durch den Einsatz flexibler Einwegprodukte mit Containment-Funktion erzielen können. Und wie bereits erwähnt, bleibt am Ende noch Zeit, um eventuelle Fragen zu klären. Also, bitte: Wenn Sie Fragen haben, schicken Sie diese bitte ein, geben Sie sie ein und senden Sie sie ab – wir werden uns die Zeit nehmen, darauf einzugehen.

Definition des Begriffs „flexible Eindämmung“

[Scott Patterson] 2:26 Was versteht man
also unter „flexibler Eindämmung“? Unter dem Begriff „flexible Behältertechnik“ versteht man den Einsatz von Einwegprodukten zur Aufbewahrung oder zum Transfer von Wirkstoffen und Arzneimitteln in den Herstellungsprozessen. Wir wollen jedoch „Einweg“ nicht mit einem Produkt verwechseln, das nicht robust ist. Wir entwickeln diese Produkte so, dass sie für eine Charge oder eine Kampagne oder in manchen Fällen sogar über einen noch längeren Zeitraum hinweg eingesetzt werden können. Und entscheidend dabei ist, wann die Reinigung durchgeführt werden muss. Der Vorteil des Einsatzes flexibler Behälter liegt nicht in der Reinigung, sondern darin, dass Kosten und Zeit für die Reinigung eingespart werden und die Behälter entsorgt werden können. Es handelt sich also um ein sehr robustes Produkt, das nicht mit Einwegartikeln verwechselt werden darf, da diese nicht so robust sind.

Geschichte und Einsatzbereiche flexibler Einhausungen

[Scott Patterson] 3:10
Das ist keine neue Technologie. Ab 1997 stellte Eli Lilly fest, dass die Kosten für die Eindämmung von HPAPI-Wirkstoffen rapide stiegen, und wandte sich an ILC Dover, um eine Technologie zu entwickeln, mit der diese Kosten unter Kontrolle gehalten werden konnten. Und damit begannen die Entwicklung flexibler Behälter und die pharmazeutische Verarbeitung. Es handelt sich also nicht um eine neue Technologie, die seit nunmehr 22 Jahren in Hunderten von Anwendungsfällen in der gesamten Branche zum Einsatz kommt.

Visuelle Klassifizierung flexibler Behälter

[Scott Patterson] 3:40 Wenn wir uns
also anschauen, was „flexible Containment“ konkret bedeutet, unterteilen wir dies im Wesentlichen in zwei Gruppen. Auf der linken Seite soll ein Prozess untergebracht werden, wobei es sich in der Regel um eine Isolator-Einhausung handelt. Sie sehen also Beispiele für den Einsatz von flexiblen Isolatoren. Und auf der rechten Seite geht es um den Transfer. Wir befördern also die Produkte, halten den Prozess während der Entleerung unter Kontrolle und leiten sie anschließend in einen anderen Prozess ein. Während dieses Transports sorgen wir also dafür, dass nichts nach außen gelangt. Es gibt also zwei grundlegende Ansätze, die wir verfolgen: Entweder begrenzen wir den Prozess – was wir als „an der Quelle eindämmen“ bezeichnen, was eine gängige Vorgehensweise ist – oder wir transportieren das Produkt unter Einhaltung dieser Maßnahme.

Fallstudie: Herstellung oraler fester Darreichungsformen

[Scott Patterson] 4:27
Lassen Sie uns gleich mit einer Fallstudie zu einem Verfahren für feste orale Darreichungsformen beginnen. An dieser Stelle werden wir Daten zur Leistungsfähigkeit präsentieren. Also, zunächst ein paar Hintergrundinformationen zur Fallstudie. Das Projekt bestand darin, die bestehenden Anlagen in einer Pilotanlage, in der feste orale Darreichungsformen hergestellt wurden, mit einer flexiblen Einhausung nachzurüsten. Die flexiblen Auffangsysteme wurden entwickelt, und Sie werden zu jedem Prozessschritt entsprechende Bilder davon sehen. Auch hier nutzen wir den Teil „contain“ in Verbindung mit flexiblen Isolatoren sowie den Teil „transfer“, und wir werden uns diesen Übertragungsprozess genauer ansehen.

Protokoll zur Bewertung der Eindämmung

[Scott Patterson] 5:08
Die Bewertung der Eindämmungsmaßnahmen wurde gemäß dem SMEPAC-Protokoll abgeschlossen. Dies ist das branchenübliche Verfahren, um zu ermitteln, welche Eindämmungsleistung ein bestimmtes System erbringen kann. Und in diesem Fall wurde ein Ersatzstoff verwendet, und dieser Ersatzstoff war Naproxen-Natrium. Außerdem hatten wir in dieser Fallstudie ein Leistungsziel für die Eindämmung von 125 Nanogramm pro Kubikmeter. Es wurde sozusagen der Standard für die Bewertung „bestanden/nicht bestanden“ herangezogen, nämlich die Norm EN 689. Das geschah nun vor 2018, daher werden Sie in den Datentabellen sehen, dass das Ziel bei 25 % des Zielwerts für die Rückhalteleistung lag, d. h., wir mussten eine Rückhaltung von weniger als 31 Nanogramm pro Kubikmeter erreichen.

Sich wandelndes regulatorisches Umfeld

[Scott Patterson] 6:04 An dieser Stelle noch einmal
ein Hinweis auf die sich wandelnden rechtlichen Rahmenbedingungen. Die Norm EN 689, die schon immer Bestandteil des Protokolls zur Bewertung der Sicherheitsbehälter war, wurde 2018 geändert. Während in dieser Fallstudie 25 % des CPT zugrunde gelegt wurden, schreibt die neue Norm EN 689:2018 vor, dass 10 % des CPT berechnet werden müssen. Es handelt sich also um einen wesentlich strengeren Standard, der der Tatsache Rechnung trägt, dass die Wirkstoffe immer stärker werden und bei Verwendung einer kleinen Stichprobe nach wie vor ein Risiko besteht. Die 25 % wurden als zu konservativ angesehen, weshalb 2018 der Wert von 10 % als neuer Standard eingeführt wurde.

Umfragefrage Nr. 1

[Scott Patterson] 6:50 Nun haben wir
also eine Umfragefrage. Ich gebe nun wieder an Garrett weiter, und er wird dem Publikum eine Umfragefrage stellen.

[Garrett] Vielen
Dank. Unsere erste Frage lautet also: „Haben Sie eine Eindämmungsbewertung für einen Prozess durchführen lassen und haben Sie auf der Grundlage der Ergebnisse Ihre Anforderungen an die persönliche Schutzausrüstung angepasst?“ Die Antworten lauten: Es wurde noch nie eine Eindämmungsbewertung durchgeführt, ich habe eine Eindämmungsbewertung durchgeführt und das Ergebnis erfordert die Beibehaltung bzw. Erhöhung der PSA, es wurde eine Eindämmungsbewertung durchgeführt und das Ergebnis ermöglichte es uns, die PSA zu reduzieren, oder wir überwachen die Prozesse regelmäßig, um die PSA zu minimieren, was für die Bediener einen kostensparenden und ergonomischen Vorteil darstellt.

Scott, welche Ergebnisse erwartest du?

[Scott Patterson] In der Branche ist
es üblich, dass die meisten Unternehmen eine Containment-Bewertung für einen oder mehrere Prozesse durchführen und diese als Maßstab für die Zukunft heranziehen. Jedes Unternehmen hat auf dieser Grundlage seine eigenen Richtlinien für den Umgang mit PSA, daher wird es interessant sein zu sehen, was die Teilnehmer berichten.

[Garrett] Na,
dann wollen wir das jetzt mal herausfinden. Wir haben also bei 88,9 % noch nie eine Eindämmungsbewertung durchführen lassen, während wir bei 11,1 % eine solche Bewertung abgeschlossen und die erforderlichen Ergebnisse zur Aufrechterhaltung bzw. Aufstockung der PSA ermittelt haben. Was halten Sie von diesen Ergebnissen?

[Scott Patterson]
Interessant. Das ist interessant, denn wenn wir uns die Einschätzungen zur Eindämmung ansehen, ist dies zu einem zentralen Bestandteil der Abteilungen für Umwelt, Gesundheit und Sicherheit der Pharmaunternehmen geworden, mit denen wir zusammenarbeiten. Aber genau deshalb stellen wir diese Frage: um ein Gefühl dafür zu bekommen, womit sich das Publikum gerade beschäftigt.

Wunderbar. Bitte fahren Sie fort, sobald Sie bereit sind.

Detaillierte Erkenntnisse aus Fallstudien

[Scott Patterson] 8:46
Okay, dann kommen wir nun zu unserer Fallstudie. Hier wollen wir uns also noch einmal einige weitere Details der Fallstudie zum Herstellungsprozess für feste orale Darreichungsformen ansehen. In diesem Fall wurden für die Einhausung flexible Isolatoren mit statischem Druck verwendet. Häufig werden diese als passive Isolatoren bezeichnet. Die Entscheidung fiel darauf, da eine sehr schnelle Lieferung, eine zügige Installation und eine sofortige Inbetriebnahme der Systeme erforderlich waren. In diesem Fall musste das CDMO mit der Verarbeitung der HPAPIs beginnen, für die es einen Auftrag erhalten hatte, weshalb wir unter großem Zeitdruck standen. Durch den Einsatz von statischen Druckisolatoren lässt sich der Zeitaufwand also reduzieren. Auch hier lautet der Leitgedanke, den wir hier umsetzen: „An der Quelle eindämmen.“ Dies ist eine branchenweit führende Vorgehensweise, bei der wir den Bereich, in dem das Produkt gehandhabt wird, so weit wie möglich begrenzen möchten, um sowohl die Exposition der Bediener als auch die Belastung der Umwelt zu verringern. Dies wird von entscheidender Bedeutung sein, wenn wir die tatsächlichen Vorteile betrachten, die sich aus dem geringeren Reinigungsaufwand ergeben.

Der Fokus liegt auf Umsteigepunkten und Verbindungen

[Scott Patterson] 9:55
„Eindämmung an der Quelle“ ist immer entscheidend, und durch den Einsatz flexibler Eindämmungsmaßnahmen und die Möglichkeit, diese bestehenden Systeme nachzurüsten, konnten wir dieses Konzept beibehalten. Wir betrachten Übergabestellen und Verbindungsstellen stets als die kritischsten Teile der Containment-Konstruktion. Auch hier gilt: Ob es sich nun um einen Edelstahlbehälter oder einen Edelstahlbehälter handelt, oder um einen flexiblen Einwegisolator oder einen FIBC – Partikel können diese Wand nicht durchdringen. Die Gefahrenstellen befinden sich an den Übergabestellen und Anschlussstellen. Wir werden uns das also genauer ansehen und uns auch mit der „Bag-in-Bag-Out“-Technologie befassen, die wir in diese Systeme integriert haben. Und die „Bag-in-Bag-Out“-Technologie sorgt tatsächlich für eine doppelte Schutzschicht. Wir werden uns das einmal ansehen und auch prüfen, ob die Produktverpackung, die Auspackhülle, außen sauber ist, sodass sie ohne Reinigung gehandhabt werden kann, während bei Technologien wie einem Schnellübergangsanschluss oder einer Durchreichvorrichtung irgendwann eine Reinigung erforderlich ist, bevor das Produkt tatsächlich gehandhabt werden kann.

Übersicht über die Verfahrensschritte

[Scott Patterson] 10:58 Hier
also eine Übersicht über die durchgeführten Prozessschritte. Beginnend von links befand sich dort eine Wiege- und Abfüllanlage. In diesem Fall war dem Kunden klar, dass er einen Teil des Wirkstoffs sieben musste. Also, noch einmal: Bei diesem Vorgang lag der Ersatzstoff, das Naproxen-Natrium, in Form eines 100-prozentigen Konzentrats vor, um den Wirkstoff nachzuahmen, sodass wir tatsächlich so vorgingen, als würden wir mit dem VHPAPI arbeiten. Von dort aus haben wir das Material mithilfe der „Bag-out“-Technologie und anschließend der „Bag-in“-Technologie in den Mischer befördert. Hier sehen Sie den Mischbehälter, in den der Surrogatstoff in voller Konzentration zugegeben wurde, anschließend wurden jedoch auch die Hilfsstoffe unter geschlossenen Bedingungen hinzugefügt. So konnten wir alles an der Quelle so nah wie möglich an den Anschlüssen bündeln.

Nachbildung des Herstellungsprozesses eines Arzneimittels

[Scott Patterson] 12:04
Nun ahmen wir zum ersten Mal das Arzneimittel nach, wobei die Wirkstoffbeladung derjenigen ihrer Produkte ähnelt – als Ersatzstoff dient dabei der Wirkstoff (API) sowie die jeweiligen Hilfsstoffe. Nach dem Mischen folgten die Walzverdichtung und die Granulierung. Derzeit bereiten wir das Produkt in Pulverform als Granulat vor, das anschließend in Kapseln abgefüllt wird. Ein interessanter Aspekt der Walzenverdichtung ist, dass wir – neben einer guten Auslegungskonstruktion zur Begrenzung der Strahlenbelastung – auch den eigentlichen Prozess berücksichtigen müssen. Die Walzenverdichtung zeichnet sich dadurch aus, dass wir ein Pulver agglomerieren, es zusammenpressen und dabei im Wesentlichen die gesamte Luft herausdrücken. Und wir haben anhand von Beispielen gesehen, dass dieser Prozess einen positiven Druck erzeugen kann.

Überlegungen zum Auslegungsdesign von Sicherheitsbehältern

[Scott Patterson] 12:56 Auf dem Bild der Walzenverdichtung ist
es zwar etwas schwer zu erkennen, aber oben rechts befindet sich ein großer HEPA-Filter, der es uns ermöglichte, jeglichen Druckaufbau abzulassen, sodass wir im Inneren des Isolators den atmosphärischen Druck aufrechterhalten konnten und kein Überdruck entstand. Zuletzt folgt noch ein Verkapselungsprozess. Wie Sie sehen können, bauen wir den Isolatorrahmen in Form eines Skeletts um das System herum auf, um eine optimale Ergonomie zu gewährleisten und es den Bedienern zu ermöglichen, ihre Arbeitsschritte ohne Beeinträchtigung durch einen Überbau auszuführen. Das war also der Prozess, den wir uns angesehen haben, und nun werden wir die Leistung anhand der Eindämmungsbewertung untersuchen.

Datenanalyse zur Bewertung der Eindämmung

[Scott Patterson] 13:32
Dies ist eine typische Datentabelle für eine Eindämmungsbewertung. Das Wichtigste, worauf man achten muss, ist, dass wir Testlauf eins, Testlauf zwei und Testlauf drei durchgeführt haben. All dies ist Teil des Standardprotokolls von SMEPAC. Wenn Sie sich das hier ansehen, zeigen die Zahlen unter der gemessenen Konzentration in Nanogramm pro Kubikmeter ausschließlich Werte „unter“ an. Und so lagen wir in diesem Fall – wie es bei einer Einschränkungsbewertung oft der Fall ist – unterhalb der Nachweisgrenze. Bei den entnommenen Proben – und dabei handelte es sich ausschließlich um Luftproben, einschließlich der beiden unteren Reihen, bei denen es sich um Probenahmen im Atembereich des Bedieners handelte – lagen wir also unterhalb der Nachweisgrenze. Damit unterscheidet sich dieses Verfahren von einem Probenahmesystem, bei dem wir die Masse am Probenahmegerät betrachten: Wir müssen den Quantifizierungsgrad des Ersatzstoffs ermitteln und diesen anhand des Luftvolumens, das das Probenahmegerät durchströmt hat, berechnen, um schließlich einen berechneten Wert in Mikrogramm oder Nanogramm pro Kubikmeter zu erhalten.

Erfolgreiche Eindämmungsmaßnahmen

[Scott Patterson] 14:42
Also, hier lief bei diesem Abwiege-, Dosier- und Siebvorgang alles sehr gut. Und auf der rechten Seite, in unserem goldenen Kreis, sehen Sie, dass wir den geometrischen Mittelwert berechnet haben, der ebenfalls Teil der SMEPAC-Analyse ist, und das Ergebnis war sehr gut. Und wie Sie sehen können, besagt die unterste Anweisung, dass das Gerät den Test bestanden hat. Die Werte lagen also alle deutlich unter 31 Nanogramm pro Kubikmeter, und selbst wenn man in diesem Fall den derzeit geltenden Grenzwert von 10 % gemäß der Norm EN 689 angewandt hätte, hätten wir die Prüfung bestanden.

Daten zur Eindämmung bei Walzenverdichtern

[Scott Patterson] 15:20
Kommen wir nun zu einer weiteren Datentabelle, die sich auf die Walzenverdichtungsmaschine bezieht. Hier sehen wir also erste Informationen darüber, an welchen Stellen die Probenahmegeräte tatsächlich Partikel festgestellt haben. Und das bedeutet wiederum, dass jeder Prozess ein wenig anders sein kann und jeder Prozess und jedes Produkt individuell betrachtet werden muss. Ein interessanter Aspekt hierbei ist, dass wir im ersten Testlauf einen Messwert von 34,2 Nanogramm pro Kubikmeter verzeichnen, der über dem in der Norm EN 689 CPT festgelegten Wert liegt, da wir uns immer wieder auf 31 Nanogramm beziehen. Die Analyse, genauer gesagt die statistische Analyse, lässt jedoch in diesem Fall Messwerte zu, die über 25 % liegen, solange sie den Zielwert für die Rückhalteleistung nicht überschreiten, der in diesem Fall bei 125 Nanogramm lag. Aber dann kommen wir wieder auf das zurück, was wir im goldenen Kreis haben, nämlich dass wir immer noch die Berechnung des geometrischen Mittels durchführen müssen, deren Ergebnis unter 25 % des Zielwerts liegen wird. Und in diesem Fall hatten wir im Grunde einen Ausreißer bei 34,2 Nanogramm, sodass die Berechnung des geometrischen Mittels ein 95-prozentiges Konfidenzniveau hinsichtlich der Leistung des Geräts ermöglicht. Und wie Sie also erneut sehen können, lautet die unterste Meldung „pass“, das Gerät hat also den Test bestanden.

Daten zur Eindämmung von Verkapselungsprozessen

[Scott Patterson] 16:58
Und hier haben wir den letzten Prozess in der OSD-Kette, den „Encapsulator“, und auch hier sehen wir wieder unterschiedliche Zahlen, allerdings sind es hier die niedrigsten Werte. Das bedeutet also, dass bei jedem Containment-System geprüft werden muss, um welchen Prozess es sich handelt, welche Produkteigenschaften vorliegen und welche Produktmenge bei jedem dieser Durchläufe verarbeitet wird. Der quantitative Teil war also leicht zu bewältigen. Wir haben hier einen Prozess entwickelt, bei dem wir pro Durchlauf mindestens zwei Kilogramm verarbeitet haben, sodass bei den Testläufen eins, zwei und drei jeweils mindestens zwei Kilogramm verarbeitet wurden. Wie Sie sehen, unterscheiden sich die Abläufe auch hier wieder. Die Walzenverdichtungsmaschine lieferte uns etwas höhere Messwerte als bei der Wägung und bei der Verkapselung.

Bedeutung von Prozess- und Produktmerkmalen

[Scott Patterson] 17:48 Wenn man sich
also den Prozess ansieht – beispielsweise einen Fräsvorgang, bei dem das Material stark fluidisiert wird –, stellt dies eine größere Herausforderung hinsichtlich der Eindämmung dar. Wir müssen uns also den Ablauf ansehen. Und schließlich müssen wir uns die Produkteigenschaften ansehen, und genau das sehen wir in dieser Tabelle: Wir erzielen zwar äußerst gute Ergebnisse, haben es hier aber mit einem granulierten Material zu tun. Da wir das Produkt zuvor bei der Dosierung, beim Mischen und bei der Walzenverdichtung verarbeitet haben, handelte es sich dabei um ein Pulver. Pulver ist also ein feineres Material als das Granulat, das in die Kapselmaschine gegeben wird. Der Prozess und die Produkteigenschaften haben also einen großen Einfluss auf die Gesamtleistung.

Bag-in-Bag-out-Verfahren

[Scott Patterson] 18:33
Zuletzt wollten wir uns den „Bag-in-Bag-Out“-Prozess ansehen, der bei all diesen Produkten zum Einsatz kam. In den Datentabellen haben wir daher den Bereich um den Übergabepunkt herum überwacht, da, wie bereits erwähnt, Übergabepunkte ein entscheidender Aspekt der Sicherheitsauslegung sind. Das musst du richtig machen. Hier, also im Inneren des Isolators, wurde ein Produkt in einem Produktbeutel oder -behälter aufgefangen. In diesem Fall haben wir einen flexiblen Produktbeutel verwendet, der dann, wie auf dem Bild links zu sehen ist, in die Beutelausgabehülse geschoben wurde. Das wurde in die Hülle versetzt, sodass es nun vollständig darin untergebracht ist. Wir verfügen über eine sichere Verbindung, die für die Eindämmung sorgt, und das Wichtigste ist, dass sich dieses Produkt nun in einer sauberen Hülle befindet, sodass die Bediener es durch die gesamte Anlage hindurch handhaben können. Sie können es durch die Anlage transportieren; da es nicht gereinigt werden musste, besteht keine Gefahr, dass Produkt von dieser Hülse auf andere Gegenstände übertragen wird. Das Bild rechts zeigt das Versiegelungsverfahren und den separaten Prozess, bei dem wir das Crimpverfahren anwenden. Dabei handelt es sich um einen sicheren Verschluss, der im Wesentlichen gasdicht ist und für dessen Öffnung ein Werkzeug erforderlich ist, um die Crimpverbindung zu lösen. Dadurch wird sichergestellt, dass sich die Bag-Out-Hülse nicht von selbst öffnet und irgendwann zu einer Freilegung führt. Wenn Sie sie mit dem Werkzeug öffnen, können Sie erst dann auf das Material zugreifen, wenn Sie dies tatsächlich wünschen.

Herausforderungen für den CDMO-Betrieb

[Scott Patterson] 20:05 Kommen wir nun zu einem anderen Thema und werfen einen Blick auf einige Herausforderungen für CDMO-Betriebe, die
auch als „Shared Facilities“ bezeichnet werden. Wenn wir uns die regulatorischen Vorgaben ansehen – und diese Landschaft hat sich inzwischen ziemlich stark verändert. So schreiben die von der EMA, der Europäischen Arzneimittelagentur, vorgegebenen regulatorischen Anforderungen seit Kurzem vor, dass für HPAPIs ein gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwert berechnet werden muss und dass zudem ein zulässiger Tagesgrenzwert für die Exposition ermittelt werden muss. Nun gibt es erneut eine große Änderung hinsichtlich der Anforderungen, da das HBEL ja eigentlich für den Patienten gedacht ist. Nun räumt die EMA also ein, dass sie diese Maßnahme in der Produktionsstätte zum Schutz der Patienten einführt. Die ADE dient dem Schutz der Mitarbeiter und der Umwelt innerhalb der Produktionsstätten.

Zunehmende Verschärfung der Eindämmungsmaßnahmen

[Scott Patterson] 21:11
Ja, die Welt hat sich für Shared Facilities und CDMOs/CMOs ziemlich verändert. Noch im Jahr 2006 wurden wir regelmäßig gebeten, Absperrsysteme zu liefern, die Werte von weniger als einem Mikrogramm pro Kubikmeter erreichen. Nun, das hat sich inzwischen ziemlich verändert. Die meisten der bei uns eingehenden URS-Werte liegen unter 0,5 Mikrogramm pro Kubikmeter, und regelmäßig befassen wir uns mit Anforderungen, die unter 0,1 Mikrogramm pro Kubikmeter liegen, bis hinunter zu 100 Nanogramm. Wie sieht also die Zukunft aus? Wir haben bereits einige Kunden gesehen, die eine Rückhaltung im Pikogrammbereich benötigen, und wenn man sich das genauer ansieht – insbesondere im Hinblick auf den Pass/Fail-Test gemäß EN 689 und die 10-Prozent-Zielvorgabe –, dann nähern wir uns tatsächlich diesem Pikogramm-Rückhaltungsniveau als Pass/Fail-Kriterium. Im Laufe der Zeit wird es sicherlich noch weitere Änderungen geben, aber mit den HPAPIs wird das Ganze nun noch strenger.

Aufschlüsselung der regulatorischen Leitlinien

[Scott Patterson] 22:22
Was bedeutet das nun eigentlich? So befasste sich das 2010 von der ISPE veröffentlichte und gemäß ICH Q9 erstellte Risk-MaPP-Dokument erstmals mit der Frage, wie Kreuzkontaminationen in gemeinsam genutzten Anlagen zu handhaben sind. Das war also eine interessante Leitlinie, da sie aus der Perspektive der Aufsichtsbehörden notwendig war, die darauf abzielten, alle HPAPIs in separaten Anlagen unterzubringen – was erhebliche zusätzliche Kosten für die Herstellungsprozesse mit sich gebracht hätte, wenn alle HPAPIs in ein und derselben Anlage untergebracht worden wären. In diesem Risk-MaPP-Leitfaden wurden jedoch die vier Hauptursachen für Kreuzkontaminationen identifiziert, wobei unter Kreuzkontamination zu verstehen ist, dass sein Produkt von einer Charge in eine andere gelangt. Und vor allem ist es schlimm, wenn es sich um unterschiedliche Produkte handelt – Produkt A gelangt in Produkt B.

Ursachen für Kreuzkontaminationen

[Scott Patterson] 23:34 Die vier identifizierten Hauptursachen waren
also Verwechslungen, Lagerung, mechanische Übertragung und Übertragung über die Luft. Nun, das Problem der Verwechslung wird von einem Rückhaltesystem eigentlich gar nicht gelöst, aber bei einer Verwechslung geht es ja eigentlich darum, dass das falsche Material aus dem Lager hereingebracht wurde. Also wurde etwas, das eigentlich nicht in die Prozesssuite gehören sollte, in die Prozesssuite aufgenommen, geöffnet und schließlich im Prozess eingesetzt. So stellte sich heraus, dass Verwechslungen der Hauptgrund für Kreuzkontaminationen waren, doch auch die nächsten drei Gründe – wobei insbesondere der zweite, nämlich die Aufbewahrung, im Fokus stand – wurden als Ursachen für Kreuzkontaminationen identifiziert.

Der Risk-MaPP-Prozess und die Einwegtechnologie

[Scott Patterson] 24:11
Der Risk-MaPP-Prozess bietet eine Möglichkeit, dies zu mindern. Es handelt sich um einen Datenbankprozess, bei dem Daten zur tatsächlichen Leistung erfasst werden. Unter „Rückstände“ versteht man die Materialrückstände, die nach Abschluss der Reinigung auf einer Oberfläche zurückbleiben. Wie Sie im weiteren Verlauf sehen werden, besteht der Vorteil, den wir bei CDMO-Prozessen bieten, darin, dass bei der Verwendung flexibler Einweg-Containment-Systeme alle Containment-Oberflächen entfallen können, da wir diese Oberflächen nicht reinigen, sondern entsorgen.

Verringerung des Risikos einer Kreuzkontamination

[Scott Patterson] 24:51 Um es noch
einmal zu betonen: Bei der Nutzung von Risk-MaPP geht es vor allem darum, das Risiko einer Kreuzkontamination zu verstehen und zu erkennen, woher es stammt. Wenn wir dies also umsetzen und Einwegtechnologie sowie das Prinzip „Eindämmung an der Quelle“ anwenden, können wir alles in einem geschlossenen System halten, verhindern, dass etwas in die Umwelt gelangt, und den Reinigungsaufwand sowohl für das Eindämmungssystem als auch für den Raum reduzieren. Mithilfe des Datenbankansatzes von Risk-MaPP lässt sich nachweisen, dass der Raum nicht in einem Maße kontaminiert ist, das eine Reinigung erforderlich machen würde, was eine enorme Kostenersparnis bedeutet, da der Raum nach einem Prozess nicht gereinigt werden kann oder muss.

Gesetzliche Änderungen 2015 und deren Auswirkungen

[Scott Patterson] 25:39
Die nächste Änderung im regulatorischen Umfeld erfolgte im Jahr 2015, als die Europäische Arzneimittelagentur die HPEL für gemeinsam genutzte Einrichtungen einführte. Es handelt sich also um einen toxikologischen Ansatz. So wurden Reinigungsgrenzwerte nicht mehr auf der Grundlage dessen festgelegt, was bei der Reinigung möglich war, sondern Toxikologen mussten die Produkte bewerten, um zu ermitteln, wie hoch die Grenzwerte sein sollten. Und auch hier handelt es sich um eine Beurteilung und einen Ansatz, die auf den Patienten ausgerichtet sind. Also noch einmal: In einer gemeinsam genutzten Produktionsstätte, in der am Montag Produkt A und am Dienstag Produkt B hergestellt wird, können wir in Produkt B keine Spuren von Produkt A finden. Aus Sicht des Patienten bedeutet dies, dass wir einem Patienten keine Dosis eines Medikaments verabreichen können, das eine Reaktion oder Ähnliches hervorrufen könnte, obwohl er dieses Medikament gar nicht einnehmen sollte.

Dies ist also zu einer sehr strengen Vorschrift geworden, mit der sich Arbeitshygieniker und andere Fachleute im Zusammenhang mit dem Einsatz von Rückhaltesystemen befassen. Um dies nachzuahmen, hat PIC/S (das Pharmaceutical Inspection Convention Scheme) dies in seinen Leitlinien von 2018 im Wesentlichen übernommen. Sie orientierten sich daran, wie die EMA bei der Einführung der HPEL vorgegangen ist und was getan werden muss, um angemessene Kontrollmaßnahmen zu gewährleisten.

Vorteile flexibler Behälterlösungen für CDMOs

[Scott Patterson] 27:15
Nun wollen wir uns damit befassen, worin die tatsächlichen Vorteile bestehen. Um welche Vorteile geht es, die CDMOs durch den Einsatz flexibler Containment-Systeme erzielen können? Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sie tatsächlich eine enorme Senkung der Investitionskosten ermöglichen, um ein hohes Maß an Eindämmung zu erreichen. Da die Betriebe die Einführung dieser HPAPI-Wirkstoffe anstreben, könnten die Investitionen in Anlagen zur Eindämmung von Gefahrstoffen – wie Isolatoren, Behälteranlagen, geteilte Absperrklappensysteme und dergleichen – enorm sein. Somit bietet die flexible Eindämmung eine Methode, um die erforderlichen Eindämmungsstufen zu erreichen und gleichzeitig die Investitionskosten erheblich zu senken – in der Regel um bis zu 80–85 %.

Reduzierung oder Wegfall von Reinigungsprozessen

[Scott Patterson] 28:03 Außerdem werden
wir die Reinigungsprozesse reduzieren oder ganz abschaffen. Da wir über die Eindämmung an der Quelle gesprochen haben, werden wir die Reinigung und Validierung der Oberflächen des Eindämmungssystems überflüssig machen und möglicherweise auch die Reinigung der eigentlichen Prozessanlage ganz einstellen oder reduzieren. Hier also die Beseitigung der Retention. Ein wichtiger Punkt hierbei ist, dass in Risk-MaPP deutlich gemacht wird, dass es so etwas wie „vollkommen sauber“ nicht gibt; es wird immer Rückstände geben. Und ganz gleich, wie Sie vorgehen, wenn Sie reinigen – es bleiben immer Rückstände oder Ablagerungen zurück.

CAPEX vs. OPEX: Kostenkontrolle

[Scott Patterson] 28:44
Und das ist eine interessante Entwicklung, die sich im Laufe der Zeit vollzieht. Jeder hat schon einmal brandneue pharmazeutische Geräte erhalten, die eine schöne Oberfläche und einen schönen Glanz hatten; doch wenn sich diese durch Reinigung und Gebrauch verändern, wird es zu einer Herausforderung, diese Oberflächenbeschaffenheit zu erhalten. Und genau hier können sich Rückstände in den Kratzern und dergleichen auf der Oberfläche festsetzen.

Ein weiterer Vorteil, den CDMOs erkannt haben, ist die Kostenkontrolle durch die Kenntnis der genauen Kosten für Verbrauchsmaterialien, die bei flexiblen und Einweg-Containment-Systemen zum Einsatz kommen, da diese zu Fixkosten werden, die sie genau erfassen und nachvollziehen können – im Gegensatz zum Reinigungsprozess, der etwas unvorhersehbar sein kann. Und wenn die Reinigung aus irgendeinem Grund nicht ordnungsgemäß durchgeführt wurde und eine Überprüfung dieser Reinigung nicht möglich ist, muss die Reinigung wiederholt werden. Es wird also wieder einmal viel ineffizient geputzt. Wenn man also weiß, wie hoch die Kosten für die Eindämmung im Vergleich zu den variablen Reinigungskosten und dergleichen sein werden, hilft das bei der Erstellung des gesamten Kostenmodells.

Vergleichende CAPEX-Analyse: IBC vs. FIBC

[Scott Patterson] 28:54 Um
also einige verschiedene Anwendungsbeispiele für die Vorteile geringerer Investitionsausgaben zu betrachten, werden wir uns zwei Produkte ansehen, die genau dasselbe leisten. Das Produkt auf der linken Seite ist ein IBC, ein IBC aus Edelstahl, und das Produkt auf der rechten Seite ist ein FIBC, ein flexibler Großgebinde-Container (Flexible Intermediate Bulk Container), nämlich das Produkt „ “ von DoverPac® .

Wenn man also betrachtet, wie hoch die Investitionskosten bei der Installation einer dieser Technologien sein könnten, bezieht sich das obige Flussdiagramm auf die IBC-Technologie. Also müssen wir losgehen und den IBC kaufen. Das sind die Edelstahlbehälter, aber um dabei eine ausreichende Eindämmung zu gewährleisten – in diesem Beispiel gehen wir davon aus, dass der Eindämmungswert unter einem Mikrogramm pro Kubikmeter liegen würde –, müssen Sie hochdichte Split-Butterfly-Ventile kaufen, die mit diesen Behältern verwendet werden können.

Kosten für Hochsicherheitssysteme

[Scott Patterson] 30:54 Das ist
also eine ziemliche Ausgabe. Nun müssen diese Behälter mit dem geteilten Absperrventil jedoch mit einer präzisen Hebe- und Positionierungsvorrichtung verwendet werden, was die Anschaffung und Installation ebenfalls recht kostspielig macht. Wenn kein Präzisionswerkzeug verwendet wird, besteht ein hohes Risiko, die geteilten Absperrklappen zu beschädigen, was wiederum zu immer höheren Kosten führt. Und dann ist da noch das Reinigen der Mülleimer. Da wir die Behälter wiederverwenden wollen, müssen wir sie reinigen. Wenn Sie also eine Waschmaschine, einen Tunnel oder ein CIP-System kaufen, ist die Trocknung bereits darin enthalten. Das sind also wirklich hohe Kosten. Das ist nicht nur mit hohen Investitionskosten verbunden, sondern nimmt auch immer ziemlich viel Platz im Produktionsbereich ein.

Das ist also auch immer eine große Sache. Und dann fallen noch immaterielle Kosten an, weil diese IBC-Behälter und diese geteilten Absperrklappen gelagert werden müssen. Sie können einfach nicht auf den Außenbereich gebracht werden; sie müssen irgendwo innerhalb der Anlage gelagert werden und so weiter, was Platz beansprucht. Wir betrachten also genau denselben Prozess, allerdings unter Verwendung des DoverPac®, des FIBC.

Einsparungen bei den Investitionsausgaben durch FIBC

[Scott Patterson] 32:08
Und hier beginnen die Investitionsausgaben mit einer Andockvorrichtung. Es handelt sich hierbei um Hochsicherheitssysteme, die eine Andockvorrichtung aus Edelstahl erfordern, die auch als O-Ring-Kanistersystem bezeichnet werden kann. Bei diesen Andockvorrichtungen handelt es sich jedoch um einfache Andockvorrichtungen, die mit einer Tri-Clamp-Verschraubung oder einem Schraubenmuster befestigt werden. Daher benötigt man bei einer CAPEX-Anlage eine Pumpe, um Material aus einem Prozess in einen DoverPac® zu fördern, und eine weitere, um Material aus dem DoverPac® in einen Prozess zu fördern. Man würde also dort mit Gesamtinvestitionskosten von etwa 40.000 Dollar rechnen. Auch hier beziehen wir uns in beiden Beispielen auf Anlagen aus Edelstahl, genauer gesagt aus Edelstahl 316. Wenn Hastelloy benötigt würde, wäre das natürlich mit höheren Kosten verbunden.

Als Nächstes folgt also das Andocken des DoverPac®. Dies ist kein Präzisions-Andocksystem. Wenn wir es auf ein paar Zoll an die Stelle heranbringen können, an der wir mit dem Prozess beginnen, dann ist das gut. Somit kann ein einfaches GMP-Hubsystem zu deutlich geringeren Kosten eingesetzt werden. Wir haben das also auf etwa 50.000 Dollar geschätzt. Und schließlich haben wir noch das Verbrauchsmaterial für den FIBC. Ein DoverPac® mit hoher Sicherheitsstufe und einem Fassungsvermögen von etwa 400 Litern kostet daher etwa 600 Dollar.

CAPEX-Vergleich: IBC vs. FIBC

[Scott Patterson] 33:28 Wir haben
also diese Analyse durchgeführt und festgestellt: Nun, was die Kapitalkosten hier angeht, die Kapitalausgaben, die getätigt werden müssten, und wenn man einen Prozess mit sechs Chargen pro Jahr betrachtet – oder sagen wir im ersten Jahr – und dies würde fünf IBCs oder fünf DoverPac®-Systeme pro Charge erfordern, sieht man den Unterschied zwischen den Investitionskosten von 650.000 Dollar und den Investitionskosten von 108.000 Dollar für das DoverPac®-System. Das bedeutet also eine enorme Kostenersparnis beim Einsatz von FIBCs – einfach eine enorme Kostenersparnis auf der Kapitalseite.

Kostenanalyse der Isolatortechnologie

[Scott Patterson] 34:15 Wir werden uns
also dasselbe Beispiel unter Verwendung der Isolator-Technologie ansehen. Das Beispiel auf der linken Seite und das Beispiel auf der rechten Seite beziehen sich also auf genau denselben Vorgang. Der Wert lag bei einem Mikrogramm pro Kubikmeter. Der dort durchgeführte Prozess war ein Co-Mahlvorgang, der mit einigen Wiege- und Probenahmevorgängen einherging. Wie Sie also sehen können, handelt es sich bei dem Hartwand-Abscheider auf der linken Seite um ein sehr teures Gerät mit Investitionskosten von 775.000 Dollar, während der statische Abscheider auf der rechten Seite, der weniger als ein Mikrogramm pro Kubikmeter erreicht hat, nur 55.000 Dollar an Investitionskosten verursacht.

Kostenvergleich: Hartschalenkoffer vs. Flexibler Isolator

[Scott Patterson] 34:52 Ein gewaltiger Unterschied
also. Nun könnte man sich den flexiblen Isolator noch einmal ansehen und sagen: Ja, aber das ist ein statisches System. Unser Hartwand-Isolator ist ein Unterdrucksystem. Nun, dann wäre es also möglich, diesen flexiblen Isolator mit einer automatischen Unterdruckregelung auszustatten. In diesem Fall demonstrieren wir also mit dem JetVent – einem vollautomatischen System – genau, wie Hartwand-Isolatoren funktionieren. Dabei verfügen wir über einen Ventilator mit variabler Drehzahl und ein Druckregelsystem, mit denen wir Schwankungen des Innendrucks überwachen, einen Unterdruck aufrechterhalten und den Ventilator auf eine sehr hohe Drehzahl vorbereiten können, der Ventilator läuft mit sehr hoher Drehzahl, falls wir eine Störung, einen Handschuhdefekt oder Ähnliches feststellen. Selbst wenn wir dies also zu unserem Beispiel für die Investitionsausgaben hinzufügen würden, beläuft sich der geschätzte Wert auf 60.000 Dollar. Es besteht also nach wie vor ein Preisunterschied zwischen einem Isolator mit fester Wand, dessen Kosten sich auf extrem hohe 775.000 Dollar belaufen, und einem flexiblen Unterdruckisolator, dessen Kosten bei weniger als 125.000 Dollar liegen.

Vorteile eines reduzierten Reinigungsaufwands

[Scott Patterson] 36:09
Als Nächstes werden wir uns mit dem Vorteil des geringeren Reinigungsaufwands befassen. Wir werden uns die gleichen Beispiele noch einmal ansehen. Wenn wir uns also mit der Reinigung eines IBC-Behälters befassen, stehen wir zunächst vor einigen Problemen, da wir nicht wissen, was sich noch im Inneren des IBC-Behälters befindet. Da bleibt immer etwas Pulver zurück, vor allem, wenn es sich um schlecht fließendes Pulver handelt, das vielleicht etwas klebrig ist und so weiter. Auf dem Pharmamarkt ist es also gängige Praxis, dass die erste Spülung des IBC aufgefangen wird, da sie einen hohen Gehalt an dem jeweiligen HPAPI aufweist, um welches es sich auch immer gehandelt haben mag. Das wird also in der Regel aufgefangen und anschließend zur Entsorgung weitergeleitet, was in der Regel eine Verbrennung ist. Es kostet also Zeit und Geld, allein diese erste Spülung durchzuführen. Und dann folgt eine Spülung mit Reinigungsmittel, anschließend eine Spülung mit sauberem Wasser – sozusagen eine WFI-Spülung – und schließlich die Trocknung. Und dann sind wir erst auf halbem Weg. Nun müssen wir das Absperrventil zerlegen, vorausgesetzt, es handelt sich um ein hochdichtes geteilte Absperrklappenventil. Möglicherweise müssen die Dichtungen dort noch etwas gereinigt und gewartet werden, und dann müssen wir das Gerät wegbringen und einlagern.

Einfachere Reinigung mit FIBC

[Scott Patterson] 37:12
Nun werfen wir einen Blick auf den FIBC und den DoverPac® – ein sehr unkompliziertes System. Und wenn man von der Vorstellung ausgeht, was noch im Inneren übrig ist – nun, bei einem flexiblen Intermediate-Bulk-Container weiß man immer, dass man alles andere bereits entleert hat. Sie können nachsehen und/oder nachfühlen, um sicherzustellen, dass keine Verstopfung vorliegt, durch die noch ein paar Kilo im Inneren zurückgeblieben sind oder Ähnliches. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Bediener in der Regel als letzten Arbeitsschritt den FIBC physisch schütteln, um eventuell an den Wänden des FIBC haftendes Pulver zu lösen. Wir entnehmen also buchstäblich alles bis auf vielleicht 50 Gramm oder 100 Gramm, sodass wir bei diesem Vorgang kein Produkt verloren haben – was bei einem IBC-Behälter aus Edelstahl oft der Fall ist.

Sobald wir also das gesamte Produkt aus dem DoverPac® entnommen haben, wollen wir das Gas absaugen, da wir anschließend einen Versiegelungs- und Trennvorgang durchführen werden; dieser Versiegelungs- und Trennvorgang mittels Crimpverfahren ist im Grunde ein gasdichter Prozess. Da wir also keinen Ballon herstellen wollen, lassen wir das Gas ab, verschließen den Behälter und trennen ihn ab. Nun geben wir ihn einfach zur Entsorgung in eine Tonne, und schon ist er weg. Es handelt sich also um ein sehr einfaches und kostengünstiges Verfahren im Vergleich zu den Kosten für die Reinigung eines FIBC.

Umfragefrage Nr. 2

[Scott Patterson] 38:41
Hier haben wir nun unsere zweite und letzte Umfragefrage, die wir Ihnen stellen möchten. Also gebe ich nun wieder an Garrett weiter.

[Garrett] Vielen
Dank. Die Frage lautet also: „Erfasst Ihr Unternehmen die mit der Reinigung verbundenen Kosten, einschließlich Arbeitskosten, Reinigungsmittel, Entsorgung von Materialien und Validierung?“ Die Antworten lauten: Nein, die Reinigung erfolgt nach Bedarf, und die Kosten werden nicht erfasst; Nein, wir haben eine Standardarbeitsanweisung (SOP), und wir können die Kosten abschätzen; Ja, wir haben eine Standardarbeitsanweisung (SOP), und wir erfassen die tatsächlichen Kosten; Ja, diese Kosten sind Teil unserer Herstellungskosten. Scott, während du antwortest: Welche Ergebnisse erwartest du?

[Scott Patterson]
Genau. Unserer Erfahrung nach wird der Reinigungsprozess – sei es nun die Reinigung der Anlagen und/oder einer Prozessanlage – in der pharmazeutischen Industrie einfach als Teil der Herstellungskosten und, wenn man so will, als Teil der Betriebskosten betrachtet. Es war für uns daher sehr schwierig, konkrete Zahlen zu den Reinigungskosten zu ermitteln. Wir gehen also davon aus, dass die Unternehmen das verstehen, sind uns aber nicht sicher, ob sie diese Kosten tatsächlich erfassen und nachverfolgen.

[Garrett] Vielen
Dank. Kommen wir nun zu den Ergebnissen. Also: Bei Nummer eins haben wir 27,3 %, bei Nummer zwei sind es 18,2 % und bei Nummer vier 54,5 %. Was halten Sie von diesen Ergebnissen?

[Scott Patterson]
Na, das ist ja faszinierend. Also, unsere 54,5 % – ja, diese Kosten sind Teil unserer Herstellungskosten, das ist sehr gut. So könnten die Kunden genau nachvollziehen, wie hoch die Reinigungskosten sind, wenn sie diese Kosten nachverfolgen.

[Garrett] Wunderbar. Wenn Sie bereit sind, fahren Sie bitte fort.

Abschließende Bewertung: Vorteile einer reduzierten Reinigung

[Scott Patterson] 40:28
Um unsere Betrachtung der Vorteile eines reduzierten Reinigungsaufwands abzuschließen, schauen wir uns noch einmal das Beispiel des Isolators an. Hier sehen wir also denselben Isolator mit fester Wand. Die Oberflächen der Sicherheitshülle – nicht die Oberflächen der Mühle im Inneren oder der darin befindlichen Anlagen, sondern ausschließlich die Oberflächen der Sicherheitshülle – betragen etwa 20.000 Quadratzoll. Das muss also gereinigt werden, möglicherweise per CIP, aber es wird auch eine gewisse manuelle Reinigung erforderlich sein, sodass hier viel Zeit und Arbeitsaufwand anfällt. Die Oberflächen der Handschuhe sind in der Schätzung von 20.000 Quadratzoll nicht enthalten. Dies sind Oberflächen, die von entscheidender Bedeutung sind, da sie tatsächlich häufig mit dem Produkt in Kontakt kommen, und aus Gesprächen mit Kunden wissen wir, dass Handschuhe oft eine Schwachstelle darstellen, da sie in diesen Systemen mit harten Wänden immer und immer wieder verwendet werden.

Herausforderungen bei Hartwandisolatoren

[Scott Patterson] 41:26
Wir wissen zwar, dass es Wartungspläne für den Austausch von Handschuhen gibt, aber wir stellen oft fest, dass der Ausfall eines Handschuhs auf Ermüdungserscheinungen und Ähnliches zurückzuführen ist, die durch all diese Reinigungsvorgänge entstehen. Ergonomie ist bei der manuellen Reinigung immer ein Thema, und so etwas wie das – der Versuch, das Dach, sozusagen die Oberseite des Isolators, zu reinigen – ist sehr schwierig. Schon das Erreichen der Rückseite des Isolators kann aus ergonomischer Sicht schwierig sein.

Und genau hier ist anzumerken, dass die Arbeiten ursprünglich für einen Hartwand-Isolator mit Durchreiche vorgesehen waren, wie Sie auf der rechten Seite sehen können; auf der linken Seite hat sich der Kunde jedoch für die durchgehende Auskleidungstechnologie bzw. die flexible Einhausung entschieden. Und wie bereits erwähnt, liegt der entscheidende Punkt der Eindämmung immer an der Übergabestelle. In diesem Fall hatte der Kunde also das Vertrauen, eine durchgehende Auskleidung zu verwenden, trotz der hohen Investitionskosten für den Hartwand-Isolator.

Vorteile flexibler Isolatoren

[Scott Patterson] 42:20 Das Beispiel, das dieselbe Aufgabe erfüllt, ist
also der flexible Isolator. Hier sehen wir also einen sechsseitigen Isolator – wir nennen ihn oft „Ballon“. In diesem System können wir also 100 % der Auffangfläche nutzen, sodass 20.000 Quadratzoll nicht gereinigt werden müssen – das bedeutet hier erhebliche Einsparungen. Wir empfehlen ein spezielles Nassreinigungsverfahren für die Oberflächen, bevor wir mit den Vorbereitungen für die Entfernung und Entsorgung beginnen, und wir schlagen eine Standardarbeitsanweisung für die Entfernung vor.

In diesem Fall zeigen wir also einen sechsseitigen Isolator. Häufig arbeiten wir mit fünfseitigen Isolatoren, die keinen Boden haben. Wir haben also festgestellt, dass durch die Einhaltung dieser Standardarbeitsanweisungen die Gesamtbelastung für das Bedienpersonal und die Umwelt nach wie vor auf ein absolutes Minimum reduziert wird, selbst wenn etwas entfernt wird, das eine offene Oberfläche aufweist. Dazu sind jedoch ein Nassverfahren vor Ort und eine Standardarbeitsanweisung (SOP) für die Entfernung erforderlich.

Auch hier verwenden wir das „Bag-out“-System anstelle der Durchreiche, die beim System mit festen Wänden zum Einsatz kommt, was wiederum die Entnahme des Produkts erheblich erleichtert, da es sicher verpackt und gehandhabt werden kann. Und tatsächlich liegt einer der enormen Vorteile, die bei der flexiblen Eindämmung durch den Einsatz von Isolatoren anerkannt werden, gerade dann vor, wenn eine Reinigung erforderlich ist. In diesem Fall müsste also die Co-Mühle, die sich an der Rückwand befindet, gereinigt werden, und die flexible Einhausung bewegt sich mit dem Bediener mit. Der Isolator ist tatsächlich mit Bungee-Seilen an diesem Rahmen befestigt, sodass sich der Bediener recht leicht bewegen, die gemeinsamen Teile gegebenenfalls zerlegen und reinigen kann und so weiter. Ergonomie ist also immer ein großer Vorteil für flexible Eindämmungssysteme.

Zusammenfassung und wichtigste Erkenntnisse

[Scott Patterson] 44:22 Zusammenfassend lässt sich
also sagen, dass – wie wir heute dargelegt haben – flexible Behälter und Einwegprodukte in der Pharmaindustrie und mittlerweile auch für HPAPI bereits seit über 20 Jahren zum Einsatz kommen. Die Daten aus unabhängigen Einschlussbewertungen – wie wir an einem Beispiel gezeigt haben – belegen, dass die Einschlussleistung in vielen Fällen unter 10 Nanogramm pro Kubikmeter liegt. Es handelt sich also um sehr konkrete Einschätzungen zur Eindämmung, die sehr gute Ergebnisse liefern. Die behördlichen Richtlinien ändern sich und wirken sich auf die Reinigungsanforderungen und die künftig anzuwendenden Tox-Methoden aus. Und in CDMO-Anlagen wird dies zu einem immer wichtigeren Aspekt der Geschäftsabläufe, des Umgangs mit hochpotenten aktiven Wirkstoffen (HPAPIs) sowie des Schutzes der Mitarbeiter und der Umwelt. Schließlich lassen sich durch den Einsatz flexibler Eindämmungssysteme sowohl die Investitionskosten als auch die Betriebskosten – also Ihre CAPEX und Ihre OPEX – senken, insbesondere die Betriebskosten: weniger Reinigungsaufwand, geringeres Risiko einer Kreuzkontamination. Dies ist Teil des gesamten Risikominderungsprozesses, wie er von Risk-MaPP dargestellt wird. Wenn man das reduziert, ergibt sich ein besseres Preis-Leistungs-Verhältnis.

[Scott Patterson] 45:37
Also, Garrett, wir sind nun am Ende der Präsentation angelangt, und falls noch Fragen offen sind, können wir diese jetzt besprechen.

[Garrett] Wunderbar. Vielen Dank. Wie Sie bereits gesagt haben, können wir nun Fragen einreichen. Geben Sie diese bitte einfach in das Feld oben links auf Ihrem Bildschirm ein und klicken Sie auf „Absenden“. Aber ich habe hier schon ein paar Fragen für Sie, und die erste lautet: „Besteht bei einem flexiblen Auffangsystem die Gefahr eines Defekts wie eines Risses oder einer Durchstichstelle?“

Antwort auf die Frage zum Versagen der flexiblen Sicherheitshülle

[Scott Patterson] 46:08
Stimmt, Garrett, das ist eine häufig gestellte Frage, wenn Kunden zum ersten Mal flexible Containersysteme einsetzen wollen. Und unsere Antwort darauf lautet – aus Sicht von ILC Dover –, dass wir den eigentlichen flexiblen Teil, nämlich die Folie, verwenden. Wir verwenden eine spezielle Folie, die auf hohe Festigkeit und Durchstoßfestigkeit ausgelegt ist. Die ArmorFlex®-Folie von wurde speziell für den pharmazeutischen und biopharmazeutischen Markt entwickelt, um nicht nur die behördlichen Anforderungen, sondern auch diese physikalischen Anforderungen zu erfüllen. Nach unserer Erfahrung und laut Kundenumfragen gab es buchstäblich keine Berichte über Ausfälle dieser Art. Nun haben wir von Kunden Rückmeldungen zu FIBCs erhalten und Fragen wie: „Was passiert, wenn ich mit einem Gabelstapler gegen meinen FIBC fahre?“ oder „Wird er dabei nicht beschädigt?“ Na ja, natürlich wirst du das wahrscheinlich tun, aber wenn du den FIBC durchstechen und dasselbe mit einem IBC machen willst, könntest du den auch durchstechen. Ein IBC-Behälter aus Edelstahl könnte durchaus beschädigt werden, und ich glaube, dass die Kosten und Risiken dabei sogar noch größer sind. Das ist also möglich, aber wie gesagt: Wir haben ein System entwickelt, das maximale Festigkeit gewährleistet, um das Ausfallrisiko auf ein Minimum zu reduzieren.

[Garrett] Vielen
Dank. Ich habe hier noch eine Frage an Sie: „Gelten Einwegprodukte als umweltfreundliche Lösung, und können sie recycelt werden?“

Diskussion über die Auswirkungen auf die Umwelt

[Scott Patterson] 47:44
Richtig, okay, das klingt fast so, als käme es aus dem biopharmazeutischen Markt, der die Einwegtechnologie in so großem Umfang übernommen hat. Es gibt eine riesige Menge dieser Einwegprodukte auf dem Markt. Wenn wir uns also den Pharmamarkt ansehen, können die von uns angebotenen Produkte nicht wiederverwertet werden. Sie sind diesen giftigen pharmazeutischen Verbindungen ausgesetzt gewesen, weshalb man sich bei der Entsorgung in der Regel für die Verbrennung entscheidet. Wir würden uns das jedoch ansehen und es mit den Reinigungsprozessen vergleichen, die bei Lösungen mit festen Wänden ablaufen, und in so vielen Fällen wissen wir, dass die Reinigungslösungen große Mengen Wasser verbrauchen. In das Wasser wird viel Energie gesteckt, denn es handelt sich nicht einfach um Leitungswasser, sondern in der Regel um WFI, und in manchen Fällen wird dieses dann gesammelt und verbrannt. Und, wissen Sie, im Vergleich zwischen IBC und FIBC wird beim FIBC überhaupt kein Wasser verwendet. Das IBC verbraucht eine beträchtliche Menge Wasser, wobei die ersten vielleicht ein paar hundert Liter zur Verbrennung geleitet werden müssen. Was ist also umweltfreundlicher: die Verbrennung von zwei oder drei Kilo Polyethylen-Kunststofffolie oder die Verbrennung von Wasser? Und wenn wir uns die globalen Märkte ansehen, gibt es viele Bereiche, in denen Wasser zunehmend zu einem kostbaren Gut wird. Daher würden wir sagen, dass ein hoher Wasserverbrauch, bei dem das Wasser nicht gefiltert und wieder in die Umwelt zurückgeführt werden kann, ebenfalls keine wirklich umweltfreundliche Lösung darstellt.

[Garrett] Vielen
Dank. Nur zur Erinnerung: Ihr könnt weiterhin Fragen über das Feld oben links stellen. Ich habe hier aber noch etwas für Sie: „Auf Folie 23 wurde für den flexiblen Isolator ein Preis von 55.000 Dollar angegeben.“ „Sind darin die Kosten für den Rahmen enthalten?“

Kostenanfrage für flexiblen Isolator

[Scott Patterson] 49:50
Ja, ja. Das heißt also, die 55.000 Dollar waren die schlüsselfertigen Kosten für den Rahmen. Sie haben das „Bag-in-Bag-Out“-System gesehen, und tatsächlich befand sich bei diesem System auf der Rückseite eine Aufbaukonstruktion des Rahmens, um den Quadro Comil zu halten. Also ja, das waren die Gesamtkosten von 55.000 Dollar, und in der Regel sind darin auch zwei Verbrauchsmaterialien für den flexiblen Isolator enthalten, aber ja, das sind die Gesamtkosten.

[Garrett] Vielen
Dank. Hier noch eine Frage für Sie: „Entsprechen die mit dem Produkt in Kontakt kommenden Materialien den gesetzlichen Vorschriften?“

Einhaltung gesetzlicher Vorschriften bei produktberührenden Materialien

[Scott Patterson] 50:38
Richtig, das ist einer der entscheidenden Aspekte bei der Verwendung von Einwegprodukten, und in der Pharmaindustrie ist dies von entscheidender Bedeutung. In der biopharmazeutischen Industrie würde ich sogar sagen, dass dies noch entscheidender ist. Also, richtig, die Mindestanforderungen für die Verwendung eines flexiblen Einweg-Behälterprodukts wären die Einhaltung der FDA-Vorschriften sowie die Einhaltung der Vorschriften der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit und deren Anforderungen an den Kontakt mit Lebensmitteln. Es gibt noch weitere globale Anforderungen, und das ist sozusagen das Minimum. Dann gehen wir einen Schritt weiter, und da es nun Standards für das US-Arzneibuch und das Europäische Arzneibuch gibt, müssen wir uns damit auseinandersetzen. Auch hier muss Japan einige Vorgaben erfüllen. Und sobald wir das hinter uns haben, kommen wir zu spezifischeren Standards wie dem Verzicht auf Schwermetalle, auf Materialien tierischen Ursprungs und so weiter. Wenn wir also all diese Aspekte zusammenfassen, erfordert das regulatorische Umfeld eine sehr genau charakterisierte Folie, was durch diese Prüfungen sowie durch Prüfungen auf extrahierbare und auslaugbare Stoffe nachgewiesen werden muss. Ja, an diese Filme werden also hohe Anforderungen gestellt.

[Garrett] Vielen
Dank. Ich habe hier noch eine Frage für Sie: „Können wir den flexiblen Isolator und das Verdeckset mehrmals verwenden, wobei das gesamte Set jedoch für ein einziges Produkt vorgesehen wäre?“

Wiederverwendbarkeit flexibler Isolatorsysteme

[Scott Patterson] 52:10 Diese Erfahrung haben wir
also gemacht, ja. Dies knüpft an einige der einleitenden Ausführungen zum Thema Robustheit an. Als Beispiel möchte ich anführen, dass wir ein Isolatorsystem an ein Unternehmen geliefert haben, das ein orales Verhütungsmittel herstellte. Das System war also genau dafür vorgesehen. Nun wurde das Isolatorsystem zur Analyse der Tabletten eingesetzt, die aus der Tablettenpresse kamen. Da sie also alle 15 Minuten Proben entnahmen, brachten sie diese in den flexiblen Isolator über. Wir wussten, dass ihr Produktionsvolumen hoch war, und als wir uns sechs Monate nach der Installation erneut beim Kunden erkundigten, hatten sie in diesem Fall weder zusätzliche Verbrauchsmaterialien noch einen Ersatz für den flexiblen Isolator angefordert, da sie die Tabletten anschließend entsorgten, weil sie diese auf Dicke, Härte, Gewicht und so weiter prüften. Die Tablets wurden ausgemustert. Wenn Sie also ein spezielles Produkt haben, können Sie diese immer und immer wieder verwenden. Es geht auch hier wieder nicht um Robustheit, sondern um die Reinigung. Wir würden ihnen daher empfehlen, sich bei dieser Frage noch einmal anzuschauen, welche Anforderungen die Qualitätsabteilung an ein Reinigungsprotokoll stellt. Solange es sich um dasselbe Produkt handelt und keine Reinigung erforderlich ist, würden wir uneingeschränkt empfehlen, das flexible Isolatorsystem weiterhin zu verwenden.

[Garrett] Vielen
Dank. Ich habe hier noch eine letzte Frage an Sie: „Kann ein flexibler Isolator entfernt und entsorgt werden, ohne dass die Eindämmung beeinträchtigt wird?“

Standardarbeitsanweisungen für die sichere Entfernung flexibler Isolatoren

[Scott Patterson] 53:54
Richtig, wir haben dies nun im Rahmen unserer Eindämmungsbewertungen untersucht und dabei festgestellt, dass das Leistungsziel für die Eindämmung während des Reinigungs- und Entsorgungsprozesses nicht ganz erreicht wird; außerdem haben wir festgestellt, dass die Reinigungsprotokolle nicht wirklich gut eingehalten wurden. In einem Fall war deutlich zu erkennen, dass sich auf den Geräten im Inneren des Isolators sichtbares Pulver befand; als der Isolator entfernt wurde, kam es daher erneut zu einer gewissen Exposition, d. h. zu einer Überschreitung des Eindämmungsniveaus. Also noch einmal: Die Reinigung ist Teil des gesamten Prozesses, und deshalb sagen wir, dass eine Standardarbeitsanweisung (SOP) entwickelt werden muss, um diesen Aufwand zu minimieren. Die zweite Runde dieses Tests war wirklich interessant. Nachdem wir die Bewertung der Eindämmungsmaßnahmen durchgeführt hatten, waren wir zurückgekehrt, um mit dem Unternehmen weitere Schulungen durchzuführen, und man hatte beschlossen, den Bedienern zu zeigen, was ihnen noch fehlte. Das Modell, das wir im Schulungsprozess verwendet haben, enthielt also ein fluoreszierendes Pulver, ein sogenanntes „Glow Germ“. Nachdem der Prozess abgeschlossen war und die Reinigung vor dem Entfernen des Isolators begann, haben wir mit einem Schwarzlicht oder UV-Licht nachgesehen und konnten den Bedienern zeigen, an welchen Stellen sie das Pulver übersehen hatten. Es ist also möglich. Wir haben außerdem von einer in Japan durchgeführten Studie erfahren, bei der nicht nur die Oberflächen im Inneren des Isolators abgetupft wurden, sondern auch der Boden des Prozessraums. Es ist also machbar, erfordert aber eine ordnungsgemäße Standardarbeitsanweisung.

[Garrett] 55:44 Vielen
Dank an alle für eure Fragen. Sollte Ihre Frage jedoch nicht beantwortet worden sein, machen Sie sich keine Sorgen – unser Team wird sich mit den Antworten auf Ihre Fragen bei Ihnen melden. Nun bleibt mir nur noch, Ihnen, Scott, für dieses großartige Webinar zu danken und ILC Dover für die Unterstützung dieser Veranstaltung zu danken. An alle Teilnehmer: Sie erhalten in Kürze eine E-Mail mit Informationen dazu, wie Sie auf die On-Demand-Version dieses Webinars zugreifen können. Alternativ können Sie diese auch über unsere Website unter business-review-webinars.com abrufen. Wir freuen uns darauf, weitere Webinare mit Ihnen zu veranstalten. Behalten Sie daher bitte die eben erwähnte Website im Auge, folgen Sie uns auf Twitter unter @BRWebinars, um täglich auf dem Laufenden zu bleiben, und treten Sie unserer LinkedIn-Gruppe „Business Review Webinars“ bei. Nochmals vielen Dank, und ich wünsche euch allen einen schönen Tag.