Webinaire : Confinement élevé pour les procédés de lyophilisation

[Scott Patterson] 2 h 38 – Voici donc un système de lyophilisation classique, et le défi est le suivant : comment contenir tout cela ?

Dans ce type de conception en particulier, la porte doit pouvoir s'ouvrir et se fermer. Dans la plupart des cas, le système de confinement doit être installé a posteriori sur le lyophilisateur ; une grande partie de cette opération est donc réalisée sur site. Cependant, les nouveaux systèmes sont souvent soumis à des exigences de confinement, et l'approche est à peu près la même pour déterminer comment adapter le système à haut niveau de confinement au lyophilisateur.

L'élément clé, encore une fois, c'est la porte et le fait de la maintenir bien en place lorsqu'elle est ouverte ou fermée. Mais en réalité, nous nous intéressons à l'ergonomie, et l'un des principaux défis liés à l'installation d'un lyophilisateur consiste à garantir une bonne ergonomie aux opérateurs pour qu'ils puissent manipuler les plateaux, les produits, etc.

Les points de transfert, que nous aborderons un peu plus tard au cours de ce webinaire, revêtent toujours une importance cruciale. Dans cette configuration classique, tous les lyophilisateurs ne se valent pas.

Celui-ci est un peu plus simple à utiliser que le lyophilisateur à plusieurs plateaux présenté dans la diapositive précédente. La « porte à pizza », comme on l'appelle souvent, est un peu plus facile à gérer puisque les plateaux sont manipulés en un seul endroit, pour ainsi dire, à la même hauteur.

Ainsi, tous les lyophilisateurs ne se valent pas. Nous allons examiner plusieurs exemples, notamment un système de lyophilisation très, très difficile à confiner, puis d'autres, plus simples et de plus petite taille, pour lesquels différentes approches ont été adoptées en matière de confinement.

[Scott Patterson] 4:23 – Voici donc le principe de base de l'utilisation d'un isolateur à usage unique pour le confinement dans un lyophilisateur.

Cette photo que l'on voit ici à droite représente en quelque sorte la « sœur » du lyophilisateur, si l'on peut dire : il s'agit d'un séchoir à plateaux utilisé dans la fabrication d'ingrédients actifs pharmaceutiques. Mais le défi reste exactement le même. Nous avons plusieurs plateaux, et nous avons une porte qui doit s'ouvrir et se fermer.

On voit comment les opérateurs travaillent à l'intérieur de l'isolateur à travers les gants. Ce qu'il faut retenir de l'image que nous vous présentons ici, c'est l'emplacement de l'opérateur. L'opérateur se tient à 90 degrés par rapport à l'isolateur à usage unique.

L'objectif est de promouvoir le concept d'ergonomie et de montrer à quel point il est facile pour un opérateur de se déplacer grâce à ce type de technologie. C'est l'un des éléments essentiels à prendre en compte lorsqu'on aborde la question du confinement dans un lyophilisateur : la possibilité pour l'opérateur de se déplacer et de manipuler les plateaux.

[Scott Patterson] 5 h 46 – Voici donc un bref historique des systèmes de confinement souples et des dispositifs à usage unique : il ne s'agit pas d'une technologie nouvelle.

La technologie à usage unique a véritablement pris son essor en 1997, grâce à l'initiative d'Eli Lilly, qui avait constaté, dans le cadre de sa production pharmaceutique, que les composés qu'elle développait devenaient de plus en plus puissants. Ils ont dû renforcer les mesures de confinement afin de protéger les opérateurs et l'environnement.

Au tout début, l'idée de base était en fait la suivante : comment protéger les opérateurs contre l'exposition à des composés extrêmement puissants ? Eli Lilly s'est également penché sur les coûts élevés liés à des équipements tels que les isolateurs à parois rigides, les cabines à flux laminaire, les vannes papillon à double corps et ce type de technologie.

Ils avaient donc eux aussi un objectif. L'objectif principal était d'assurer la sécurité des opérateurs, et le deuxième objectif était la maîtrise des coûts. C'est dans le cadre de ces procédés, qu'il s'agisse de la synthèse chimique ou de la fabrication de formes galéniques solides administrées par voie orale, que cette technologie de confinement flexible — la technologie à usage unique — a été intégrée aux processus pour assurer un niveau élevé de confinement.

Il ne s'agit donc pas d'une technologie nouvelle, et son efficacité est avérée depuis bien plus de 20 ans. Mais bien des choses ont changé depuis 1997, époque à laquelle l'idée était d'utiliser la technologie à usage unique pour les procédés à haut niveau de confinement.

Il est certain que, selon la définition du confinement de haut niveau datant de 1997, la norme de référence était un confinement à moins d'un microgramme par mètre cube. Aujourd'hui, la concentration typique est bien inférieure à 0,1 microgramme, soit 100 nanogrammes par mètre cube. On commence également à voir des entreprises évoquer des projets visant à respecter la limite des picogrammes.

[Scott Patterson] 8 h 29 – Donc, une chose est sûre : dans tout projet ou processus de confinement, le confinement sera nécessaire.

Dans un procédé parfait comme la lyophilisation, s'il s'agit bien d'un procédé parfait, nous n'avons vraiment pas besoin de confinement. Le produit qui entre dans le lyophilisateur se présente sous forme liquide ; le risque lié à la manipulation d'un liquide est donc très, très faible.

Le produit se trouve, disons, dans un flacon, muni d'un bouchon placé sur le dessus. Nous avons donc un produit sous forme liquide, contenu dans un récipient hermétique, ce qui signifie que le risque est extrêmement faible. Même après le processus de lyophilisation, le produit sort du lyophilisateur dans un récipient fermé — le flacon — muni d'un bouchon sur le dessus, fermé.

Mais ce n'est vraiment pas la réalité. En règle générale, dans les processus, rien ne se passe comme prévu, et il peut survenir des événements susceptibles de provoquer une situation de perturbation.

Il peut arriver que des flacons se brisent ou se renversent à l'intérieur du lyophilisateur. Grâce au procédé de lyophilisation, nous obtenons désormais des particules solides qui se dispersent dans l'air et qui présentent désormais un risque d'exposition pour les opérateurs et pour l'environnement.

Le système de confinement est en place pour permettre d'exercer un contrôle dans ces conditions d'anomalie. Nous y parvenons en utilisant le système de gestion des risques ICH Q9 et en procédant à une évaluation des risques.

Lorsqu'on examine l'analyse des risques liée à la manipulation du produit dans le lyophilisateur, il apparaît clairement que le processus va échouer. Il est courant que des déversements se produisent ; c'est pourquoi le système de confinement est conçu pour faire face aux risques spécifiques identifiés lors de l'évaluation des risques.

[Scott Patterson] 10 h 31 – Alors, la technologie des isolateurs à usage unique… en quoi consiste-t-elle exactement ?

C'est un produit polyvalent. Dans un premier temps, lorsque le produit est introduit dans un lyophilisateur, ce produit peut servir à le protéger. Encore une fois, le produit doit être conservé dans un récipient hermétique, mais nous voulons le protéger contre toute contamination provenant de la pièce, des opérateurs, etc.

Notre premier objectif dans ce processus est de protéger le produit. Ensuite, grâce au processus de lyophilisation, nous obtenons un composé puissant sous forme solide. Nous n'avons donc plus affaire à un liquide, mais à un solide. Nous nous penchons actuellement sur les mesures de protection destinées aux opérateurs afin de les protéger contre ce composé très puissant.

Nous y parvenons grâce au contrôle des conditions environnementales de l'isolateur. Dans de nombreux cas, nous utilisons un système de régulation de la pression dans l'isolateur, pouvant aller aussi bien d'une pression positive pendant la phase de chargement que d'une pression négative pendant la phase de déchargement.

Mais l'essentiel ici est vraiment de se pencher sur l'ergonomie et de veiller à ce que nous ayons conçu un système de confinement qui permette à l'opérateur de travailler dans des conditions très ergonomiques.

La solution consistant à recourir à un système de barrières pour zones restreintes ou simplement à utiliser une salle blanche s'avère souvent bien plus simple sur le plan ergonomique qu'un isolateur. Mais dans ces deux cas, elles ne permettent pas de tirer pleinement parti des avantages que la technologie d'isolation offre réellement.

Il est certain qu'une salle blanche va à l'encontre de la conception moderne du confinement. Lorsqu'un confinement est nécessaire, le principe consiste à confiner le plus près possible de la source, et non à utiliser la pièce comme dispositif de confinement.

Il est certain qu'une salle blanche dépourvue de toute technologie de confinement ou de solutions techniques, et ne recourant qu'à des EPI, est la solution la plus simple à mettre en œuvre pour un opérateur. Mais ce genre de raisonnement comporte également de nombreux risques.

[Scott Patterson] 12 h 47 – Nous avons donc tous constaté, dans le domaine des technologies d'isolation, les difficultés que posent les isolateurs à paroi rigide.

Encore une fois, si vous vous souvenez de la première image que nous avons examinée, celle montrant l'isolateur à usage unique, l'opérateur pouvait facilement travailler à 90 degrés par rapport à l'isolateur. Dans ce domaine, même en suivant les meilleures pratiques de conception de l’isolateur — à savoir l’utilisation de maquettes et d’essais pour simuler les conditions d’exploitation réelles —, il existe des facteurs qui échappent à tout contrôle : la taille des opérateurs, la taille de leurs mains et d’autres caractéristiques propres à chacun d’entre eux.

C'est ainsi que, bien souvent, nous nous retrouvons avec des systèmes très peu ergonomiques.

D'autre part, on constate souvent qu'un processus évolue : soit une partie du processus change, soit l'ensemble des exigences définies dans l'isolateur peut évoluer.

Ainsi, lorsque nous utilisons des systèmes à usage unique, nous sommes confrontés à ces deux aspects.

Tout d’abord, d’un point de vue ergonomique, nous concevons une paroi flexible dotée d’interfaces pour gants afin de faciliter les mouvements des opérateurs.

Là encore, nous utilisons un système de cordes élastiques avec cet isolateur flexible afin de permettre à l'opérateur de bénéficier d'une liberté de mouvement totale, etc. En réalité, les problèmes ergonomiques considérés isolément sont donc minimisés grâce à l'utilisation d'une technologie de paroi flexible à usage unique.

Mais en réalité, on en arrive ensuite à la deuxième partie : le processus peut évoluer, voire le produit final, et ce qui se passe dans l'isolateur peut être différent. Et cela vaut également pour le lyophilisateur.

Ainsi, dans le domaine des technologies à usage unique, cela peut être facilement adapté. Par définition, il s'agit donc d'un produit à usage unique : l'isolateur est utilisé, puis jeté. La prochaine version de l'isolateur pourrait être modifiée pour intégrer toutes les modifications nécessaires, et cela se fait très facilement.

Lorsqu'on utilise un isolateur à paroi rigide, les opérations telles que le remplacement d'un port de gant, le déplacement des positions des gants, etc., s'avèrent extrêmement coûteuses, car elles nécessitent une nouvelle validation et entraînent des frais élevés.

Ainsi, l'ergonomie et la capacité d'adaptation et de modification d'un système à usage unique revêtent une importance capitale.

Nous allons maintenant diffuser une vidéo afin de vous présenter les caractéristiques ergonomiques d'un système à usage unique.

Dans cette vidéo, vous verrez que l'opérateur est en train de charger la poudre dans un système de broyage. Nous examinons la situation à travers la cloison isolante.

De plus, dans le cas des isolateurs à usage unique, là encore, la possibilité — la visibilité — de travailler à travers la paroi et de voir ce qui se passe à l'intérieur est un atout majeur. Mais comme vous pouvez le constater, l'opérateur est capable de prélever du produit dans un sac et de le charger facilement dans l'isolateur.

Et comme vous pouvez le constater, il n'est absolument pas entravé dans ses mouvements à l'intérieur de cette chambre d'isolement.

Et c'est précisément ce que nous mettons en avant comme atout majeur : l'ergonomie peut être pratiquement la même que lorsque l'on travaille sans technologie d'isolation.

Voilà donc un très bon exemple qui montre comment l'opérateur peut se déplacer facilement, manipuler les produits, etc.

De plus, comme vous pouvez le voir dans cette vidéo, on distingue clairement la poussière générée par le transfert de poudre, etc.

Ainsi, lorsque nous parlons de confinement de haut niveau à l'aide d'un isolateur à usage unique, nous sommes réellement en mesure d'atteindre un niveau de confinement de l'ordre du nanogramme.

Et dans ce cas précis, même lorsqu’il y a beaucoup de poudre visible en suspension dans l’air, cela peut être maintenu.

Bon, on va passer à une autre vidéo.

Pour en revenir plus directement au lyophilisateur : là encore, c'est l'un des défis auxquels nous sommes confrontés.

Et on pourrait en quelque sorte classer celui-ci dans la catégorie « À ne pas essayer chez soi », car c’est l’un des lyophilisateurs les plus complexes en termes de dimensions et de porte, afin d’assurer le confinement.

Nous avons donc une très grande porte. Nous avons des plateaux qui sont en hauteur, ce qui complique le travail de l'opérateur.

Mais comme on le voit dans cette opération, l'opérateur doit retirer le plateau du lyophilisateur une fois le processus de lyophilisation terminé, puis le transférer dans une hotte à flux laminaire pour la suite du traitement.

Donc, encore une fois, dans cette stratégie, ils utilisent véritablement les EPI comme principal moyen d'assurer la sécurité des opérateurs.

Et ensuite, ils utilisent principalement cette pièce comme dispositif de confinement, avant de placer les plateaux dans la hotte à flux laminaire.

[Scott Patterson] 17 h 50 – Dans ce cas précis, où l'application était très complexe, nous avons trouvé une solution originale, illustrée ici par ce schéma. Cette solution vous permet de vous faire une idée de la facilité avec laquelle la technologie à usage unique peut être adaptée.

Même s'il s'agit d'un système complexe, vous voyez que l'opérateur se trouve en fait, pour ainsi dire, dans une cabine qui le sépare complètement du processus. À l'intérieur de cette boîte, il glisse la main à travers les gants pour retirer les plateaux du lyophilisateur.

Vous voyez la rangée de gants des deux côtés, notamment du côté droit de l'opérateur, d'où il peut se tourner pour remettre le plateau à un autre opérateur. Cet opérateur le posera ensuite sur la table derrière le premier opérateur.

Nous reproduisons donc exactement ce que nous avons vu dans la vidéo : les plateaux sont retirés du lyophilisateur, puis placés dans une zone où sont effectuées les étapes suivantes, le déchargement des plateaux, etc. Mais tout cela se fait dans une chambre d'isolement : on ne compte pas sur les EPI ni sur la pièce elle-même comme principal moyen de confinement.

Autres exemples

Il existe toutes sortes de lyophilisateurs différents. Le dernier que nous avons vu était particulièrement difficile : il comportait une très grande porte et plusieurs plateaux, le tout dans une position peu ergonomique.

Voici la partie la plus simple : un petit lyophilisateur de laboratoire et de formulation, que l'on voit sur la photo de gauche. Dans ce cas précis, il ne s'agit probablement même pas d'une activité conforme aux normes cGMP. On le voit installé dans un environnement de laboratoire, mais là encore, le client souhaitait disposer d'un système de confinement en cas de défaillance.

À droite, vous pouvez voir un isolateur de pression statique très simple. Il n'y a ni pression positive ni pression négative circulant à l'intérieur de l'isolateur, mais l'isolateur de pression statique est en place pour faire face à une situation d'urgence. Toutes les substances susceptibles d'être rejetées dans l'environnement sont confinées à l'intérieur de l'isolateur.

Il s'agit donc d'une conception très simpliste et très simple, conçue pour répondre à cette exigence.

Encore une fois, en passant peut-être à une échelle légèrement supérieure, mais sans doute dans le même domaine, en termes de taille d’installation pilote — suffisante pour produire des fournitures cliniques —, nous disposons d’un lyophilisateur équipé d’une porte et de plusieurs plateaux.

Nous avons mis en place ici le même type de système d'isolateur à usage unique. Encore une fois, c'est un modèle simpliste, car il repose sur la pression statique. Il ne s'agit peut-être pas d'un environnement conforme aux normes cGMP, mais, là encore, nous cherchons à garantir le confinement à l'intérieur de l'isolateur en cas de situation d'urgence.

Vous verrez qu'en bas à droite du schéma du système de confinement se trouve le système « bag-in, bag-out ». C'est l'une des technologies de transfert que nous allons aborder brièvement ici.

Voici donc une question de sondage. Je redonne la parole à notre animateur pour la question du sondage.

[Kyle] 20 h 56 – Merci, Scott. C'est maintenant l'heure de notre premier sondage.

Je vais lire rapidement la question : veuillez sélectionner une option, puis cliquer sur « Valider ». La diapositive suivante affichera les résultats en temps réel.

Notre question est la suivante : envisageriez-vous d'utiliser un isolateur à usage unique dans un procédé aseptique afin de réduire le risque de contamination par des particules ou de charge microbienne ?

Les options sont les suivantes :

• Nous utilisons déjà des isolateurs à usage unique dans ces procédés.
• Si vous utilisez des isolateurs à usage unique, voulez-vous dire qu'il faut les réutiliser et les stériliser ?
• Nous n'utilisons pas d'isolateurs à usage unique.
• Nous n'utilisons pas de produits à usage unique, mais nous y réfléchirons.

Prenez un instant pour réfléchir à votre réponse. En attendant, Scott, voudrais-tu développer un peu cette question pendant que les gens votent ?

[Scott Patterson] 21 h 46 – Oui, il est clair que l'un des secteurs en pleine croissance dans cette industrie est celui du traitement aseptique. De plus, le processus de lyophilisation doit souvent être réalisé dans des conditions aseptiques, ce qui en fait un domaine intéressant.

En effet, il faut assurer le confinement, respecter les conditions d'asepsie, et il faut également tenir compte d'autres aspects liés à la contamination, aux particules, etc. Il est donc intéressant de voir comment différentes entreprises envisagent les mesures techniques pour ce type de processus.

[Kyle] 22 h 30 – D'accord, très bien. Cela aurait dû laisser à tout le monde suffisamment de temps pour y réfléchir. Voyons un peu quels ont été les résultats de ce sondage.

[Scott Patterson] 22 h 48 – On dirait que la répartition est assez homogène.

[Kyle] 22 h 55 – Oui, c'est vrai. Scott, est-ce que ce résultat correspond à ce à quoi tu t'attendais ?

[Scott Patterson] 22 h 59 – Oui, je pense qu’en ce qui concerne à la fois les procédés aseptiques et le choix de la technologie, il est clair que la technologie traditionnelle à parois rigides, comme les isolateurs à parois rigides, a toujours été la solution privilégiée. On constate toutefois une demande croissante d'isolateurs à usage unique.

[Scott Patterson] 23:19 – Bon, continuons donc à passer en revue les solutions de confinement qui ont été mises en œuvre sur les lyophilisateurs. Donc, là encore, nous passons d'un processus qui ne respecte pas les normes cGMP à un isolateur dont l'environnement intérieur est contrôlé. On pourrait donc dire que l'environnement intérieur correspondrait à un niveau A ou B. Ce n'est donc pas considéré comme aseptique, mais il s'agit d'un environnement contrôlé permettant de créer cet espace propre.

Cela s'effectue soit par un système à dépression, soit par un système à surpression. En règle générale, dans le cadre du processus de lyophilisation, on travaille en surpression, et on utilise un système équipé de filtres HEPA pour renouveler l’air à l’intérieur et obtenir ainsi un niveau de particules aussi bas que celui de la classe A. Encore une fois, il existe une légère différence de pression entre l'intérieur et l'extérieur de l'isolateur, mais il s'agit d'une technologie courante permettant de contrôler l'environnement intérieur afin de créer cet espace propre.

Il s'agit donc d'une avancée par rapport aux exemples de pression statique que nous avons donnés, qui peuvent ou non permettre réellement la fabrication de produits dans un environnement conforme aux BPF. Voilà sans aucun doute un élément utile pour le mode production.

L'étape suivante consiste à créer un environnement aseptique à l'intérieur de l'isolateur à usage unique. Il est donc de plus en plus courant de disposer d'un compartiment aseptique dans l'isolateur destiné au processus de lyophilisation. Le système à usage unique est le procédé le plus couramment utilisé pour créer des conditions aseptiques, notamment grâce à la vapeur de peroxyde d'hydrogène (procédé VHP) pour effectuer la stérilisation.

Ainsi, une fois encore, le même système qui assure le contrôle de la pression — une pression positive à l'intérieur — contribue également au déroulement des cycles du processus VHP, notamment la déshumidification et tous les cycles nécessaires à la création de ces conditions aseptiques.

Ainsi, dans ce cas précis, l'isolateur à usage unique présente l'avantage de pouvoir être réutilisé. Il peut être utilisé plusieurs fois ou, éventuellement, afin de réduire le risque de contamination croisée, il peut s'agir d'un isolateur véritablement à usage unique, à jeter après utilisation, ce qui permet d'atténuer tout risque de contamination croisée.

[Scott Patterson] 25:48 – Passons maintenant à la technologie de transfert, qui joue un rôle clé dans le confinement. Il est relativement facile de mettre en place un isolateur autour du procédé et d'obtenir un haut niveau de confinement, mais il faut bien sûr pouvoir faire entrer et sortir le produit, puisqu'il s'agit d'un procédé. Nous devons donc recourir à différentes technologies pour gérer ces transferts entrants et sortants.

Ces différentes technologies pourraient être utilisées à des fins diverses, en se demandant, là encore, quelle est la prochaine étape du traitement des matériaux lors du transfert ? Lorsque nous retirons les échantillons du lyophilisateur, où sont-ils acheminés ensuite ? Comment ça marche ? Ce transfert nécessitera-t-il à nouveau un confinement lors du transfert du produit ? Nous avons constaté que, dans certaines applications, le produit se présentant sous forme liquide, on n'a pas accordé beaucoup d'importance aux mesures de confinement. Alors, est-ce que ce transfert va nécessiter des mesures de confinement ? Quelle est la taille des éléments concernés par le transfert ? Cela peut s'avérer déterminant pour choisir la technologie à utiliser et définir les modalités du transfert.

Ces transferts nécessiteront-ils un contrôle aseptique ? Faut-il maintenir des conditions d'asepsie lors des transferts vers et depuis l'isolateur technique ? À cet égard, il existe différentes technologies. L'un des plus courants est le port de transfert rapide (RTP). Ici, à gauche, nous vous présentons un isolateur simple et flexible, un isolateur à usage unique, qui intègre la technologie RTP, si vous voulez.

Dans ce cas, tout comme sur un système à paroi rigide, la bride alpha est conçue pour être fixée de manière permanente à l'isolateur. Ensuite, comme vous pouvez le voir à droite, les conteneurs qui acheminent le produit vers l'intérieur et vers l'extérieur sont équipés d'une bride « bêta » permettant de se raccorder à cette bride « alpha ». Il s'agit donc d'un dispositif polyvalent, permettant d'effectuer plusieurs transferts vers et depuis l'isolateur.

Il y a également le sac « beta », visible sur la photo en bas à droite. Le Beta Bag allie la technologie du raccord de transfert rapide et ses avantages, notamment la possibilité d'effectuer des transferts aseptiques, à la technologie flexible à usage unique du Beta Bag. Le sac Beta présente également un bon rapport qualité-prix en termes de tailles et est un peu plus léger pour les transferts, ce qui lui confère certains avantages.

Une autre option est la technologie des passe-objets, très courante sur les isolateurs à parois rigides, comme le montre l'illustration de droite. Comme vous pouvez le voir, cet isolateur, situé à droite, est muni d'un petit compartiment dans lequel les matériaux sont introduits de manière confinée, puis la porte s'ouvre pour évacuer le produit. La même technologie est présentée à gauche, mais sous la forme d'une technologie flexible à usage unique. Le passe-objets est équipé de fermetures à glissière permettant de faire passer les objets à l'intérieur et à l'extérieur.

C'est une technologie intéressante, qui offre de nombreuses possibilités. Toutefois, parmi les difficultés à surmonter figurent l'envergure du transfert, tant en termes de dimensions que de poids. Comme vous pouvez le constater, notamment sur la photo de droite, le compartiment de transfert des isolateurs est relativement petit, ce qui peut compliquer le déplacement d'objets volumineux et lourds. Il se peut que ces objets ne puissent être manipulés qu’avec un seul gant à l’intérieur de la chambre blanche.

De plus, avec les systèmes de sas, il faut faire attention à ne pas utiliser le sas à plusieurs reprises. Chaque fois que nous l'exposons à l'air libre, cela comporte un risque. Il convient donc de réaliser une analyse des risques afin d'évaluer les risques d'exposition potentiels.

La technologie suivante est celle du « bag-in-bag-out », qui correspond en réalité à la technologie à usage unique. Cette solution est extrêmement efficace pour les grandes dimensions et ne prend pas beaucoup de place grâce au système d'isolation. À gauche, on constate qu'il s'agit essentiellement d'une extension de l'isolateur à usage unique. Il s'agit d'un manchon souple relié au système d'isolation.

La photo au centre montre un transfert — en l'occurrence, de poudre — dans le manchon. Vient ensuite un scellage sécurisé et un processus de sertissage distinct, si l'on peut dire, pour séparer le manchon du système de confinement. À présent, ce matériau peut passer à l'étape suivante ou à toute autre opération nécessaire.

L'avantage de ce système, par rapport au système de passe-objets, réside dans le fait que le manchon, comme on peut le voir à gauche, n'a jamais pénétré dans la zone de confinement. Le manchon est parfaitement propre et peut être manipulé par les opérateurs depuis l'extérieur, puis récupéré et acheminé là où il doit aller. Grâce à un scellage sécurisé et à un procédé distinct, tel que le système de sertissage, cette opération peut être réalisée sans aucun risque d’exposition ni d’ouverture du produit à l’environnement.

Pour finir, nous nous intéressons à la technologie des vannes papillon à corps divisé. Il s'agit d'une technologie intéressante, car elle allie le concept de confinement de haut niveau à celui du transfert. Certains des systèmes actuellement disponibles peuvent également être utilisés dans le cadre d'un procédé aseptique, ce qui permet d'effectuer des transferts aseptiques.

Dans ce cas précis, nous présentons la vanne papillon à double corps raccordée à une bouteille en plastique. L'un des défis liés aux vannes papillon en deux parties réside toutefois dans la taille du raccord. De par leur conception, ce sont des vannes papillon et, lorsqu'elles s'ouvrent, la plaquette — dans ce cas précis, un système à deux plaquettes — se trouve exactement au milieu du transfert.

Au lieu d'avoir, par exemple, une vanne papillon en deux parties de 6 pouces de diamètre avec une ouverture réelle de 6 pouces, on a en fait deux demi-lunes séparées par le corps de vanne situé au milieu. C'est une technologie performante qui se prête bien à certains types de transferts, mais en raison des contraintes de taille et de la présence de la plaquette au centre, elle peut s'avérer quelque peu limitative.

[Scott Patterson] 32:11 – Nous allons donc nous intéresser ici à la validation du nettoyage dans le cadre du processus de lyophilisation, ainsi qu’aux économies qui en découlent.

La comparaison que nous allons effectuer dans les deux prochaines diapositives porte sur l'isolateur à usage unique et l'isolateur à parois rigides. Toutefois, nous pourrions réaliser des analyses similaires en nous penchant sur d'autres technologies couramment utilisées en lyophilisation, notamment les chambres blanches à circulation d'air contrôlée (RAB) ou simplement l'utilisation d'une salle blanche.

Dans ces cas-là, nous examinerions des facteurs tels que les coûts énergétiques et l'entretien des systèmes de filtres HEPA, des locaux, etc. Nous examinerions également les modalités de surveillance et de nettoyage de la salle blanche, le nettoyage et l’entretien des barrières de confinement (RAB), ainsi que la quantité d’EPI nécessaire — en particulier lorsque la salle blanche sert de principal mécanisme de confinement.

Nous évaluerions non seulement le coût des EPI, mais aussi le temps nécessaire pour enfiler les tenues de protection et effectuer les activités connexes. Voici le type de facteurs que nous prendrions en compte dans ce genre de comparaisons.

Nous allons toutefois nous concentrer ici sur une comparaison rapide entre les isolateurs à usage unique et les isolateurs à parois rigides.

Mais avant d'aborder ce sujet, passons à notre deuxième question du sondage. Je vais redonner la parole à notre animateur pour qu'il aborde cette question du sondage.

[Kyle] 33:20 – D'accord, merci. Passons maintenant à un autre sondage. Si certains d'entre vous ont manqué la première diapositive, il suffit de sélectionner une option, de cliquer sur « Soumettre », puis d'attendre que la diapositive suivante s'affiche pour voir les résultats en temps réel.

La question est la suivante :

Considérez-vous que les produits à usage unique simplifient les procédures opérationnelles standard (SOP) de validation du nettoyage dans vos processus ?

• Nous n'utilisons pas de produits à usage unique dans nos processus.
• Oui, nous avons constaté que les produits à usage unique sont efficaces.
• Non, nous sommes toujours tenus de nettoyer les produits à usage unique.

Encore une fois, prenez un instant pour y réfléchir. Scott, voudrais-tu nous en dire un peu plus sur cette question ?

[Scott Patterson] 34:06 – Oui. C'est donc un sujet intéressant, et qui se décide en quelque sorte toujours au cas par cas, d'entreprise en entreprise, notamment au sein du service qualité.

Les décisions concernant la manière et le moment d'utiliser des produits à usage unique — ainsi que la manière d'évaluer le nettoyage, qu'il s'agisse d'une décontamination en vue d'un retrait ou d'un nettoyage complet — varient considérablement.

On constate en effet que les services qualité de différentes entreprises mettent en œuvre toute une série de stratégies. Cela permet vraiment de comprendre comment chaque processus, et même chaque entreprise, aborde la mise en œuvre des produits à usage unique en matière de nettoyage.

[Kyle] 34:45 – D'accord, très bien. Tout le monde a eu suffisamment de temps pour voter, voyons donc quels sont les résultats.

Et voilà. Une fois de plus, voici les résultats. Ça te dit quelque chose, Scott ?

[Scott Patterson] 34:57 – Oui, c'est clair. Une grande partie de nos participants indiquent qu'ils ont constaté l'efficacité des produits à usage unique.

Cela met en évidence le fait que la technologie à usage unique n'est en réalité pas si nouvelle que ça. Cependant, l'éventail des processus auxquels cette technique est appliquée s'élargit considérablement.

Cela montre que la technologie à usage unique est mise en œuvre dans un large éventail de processus.

[Kyle] 35:31 – D'accord, très bien. Nous allons maintenant passer à la dernière partie du webinaire.

[Scott Patterson] 35:44 – Et nous revoilà donc sur le sujet du nettoyage. Dans une publication récente de la Parenteral Drug Association, on aborde un sujet qui fait l'objet d'un vif débat parmi les experts du secteur : les surfaces sans contact avec le produit.

En général, c'est très simple : une surface est soit une surface en contact avec le produit, soit une surface qui n'est pas en contact avec le produit. En général, c'est tout noir ou tout blanc sur ce point.

Toutefois, dans cette publication de la Parenteral Drug Association, la réflexion porte sur le contact indirect avec le produit. Cela devient intéressant car la définition du « contact indirect avec le produit », par opposition à la classification manichéenne entre « contact avec le produit » et « absence de contact avec le produit », désigne les surfaces situées à proximité de produits ouverts.

C'est une définition parfaite, et comme l'indique ce guide, elle s'applique directement aux situations impliquant des lyophilisateurs.

Dans un lyophilisateur, les plateaux et l'espace intérieur de l'appareil ne constituent pas, d'un point de vue technique, des surfaces en contact avec le produit. Cependant, ils se trouvent à proximité immédiate de produits susceptibles d'être ouverts. Si un bouchon se détache ou si un incident similaire se produit, le risque que des particules en suspension dans l'air pénètrent dans le produit devient très réel.

Dans cette optique, lors de l'utilisation d'un lyophilisateur et de la technologie d'isolation qui l'accompagne, toutes ces surfaces sont considérées comme des zones devant être nettoyées afin de prévenir tout risque de contamination croisée.

C'est justement le but recherché. Même si, par définition, on pourrait faire valoir que les surfaces de l'isolateur ne sont pas en contact avec les produits, elles se trouvent à proximité immédiate de produits susceptibles d'être ouverts.

Comme l'indiquent ces recommandations, nous devons les considérer comme des surfaces en contact avec les produits et appliquer des méthodes de nettoyage validées.

[Scott Patterson] 37:55 – Voyons donc ce que cela signifie. Avec un lyophilisateur, il faudra nettoyer les surfaces — il s'agit de surfaces en acier inoxydable, réutilisables.

Cependant, lorsqu'on examine les techniques d'isolation qui pourraient être mises en œuvre, la situation est tout autre.

Sur la photo ci-contre, on voit des isolateurs pratiquement identiques effectuant le même processus. L'isolateur à paroi rigide est représenté en bas à gauche, et l'isolateur souple se trouve au milieu. Il s'agissait d'isolateurs identiques, mais l'isolateur flexible avait été spécialement conçu pour permettre la validation au cours du processus, la fabrication de lots de validation du produit, etc.

Vous pouvez constater la différence en termes d'exigences de nettoyage. Pour l'isolateur à paroi rigide, la surface à nettoyer — c'est-à-dire la surface qui doit être nettoyée — est d'environ 20 000 pouces carrés. Cela représente un travail de nettoyage colossal, sans compter les surfaces des gants, qui comptent parmi les plus difficiles à nettoyer.

En revanche, dans le cas de l'isolateur à usage unique, nous allons le jeter après utilisation. En principe, aucun nettoyage n'est nécessaire. Il peut y avoir un peu d'humidification ou de préparation, mais nous avons pratiquement éliminé toutes les étapes de nettoyage.

En supprimant le nettoyage, nous supprimons également les procédures opérationnelles standard (SOP) associées. Comme nous le savons tous, la réduction des procédures opérationnelles standard (SOP) constitue un avantage considérable. De plus, nous supprimons les processus de validation liés à ces procédures opérationnelles standard (SOP).

La technologie à usage unique présente un autre avantage intéressant par rapport à la technologie à paroi rigide. Dans le cadre de l'isolation par lyophilisation, on a tendance à effectuer des tests de gants et des tests d'intégrité sur les systèmes à parois rigides, ce qui nécessite une autre procédure opérationnelle standard (SOP).

Grâce à la technologie à usage unique, l'intégrité de l'ensemble peut être vérifiée en usine avant son expédition au client en vue de son utilisation. Cela permet de réduire le nombre de procédures opérationnelles standard (SOP), les exigences de validation et les coûts associés.

Tout cela contribue à réduire les coûts et les risques, et à optimiser l'utilisation des équipements et des technologies.

C'est là que réside le principal avantage de la technologie à usage unique : la possibilité de jeter le système plutôt que de le nettoyer, ce qui réduit considérablement les coûts et améliore l'efficacité globale.

[Scott Patterson] 40:24 – Nous nous penchons donc également sur les performances des technologies à usage unique. Quelles sont ses capacités ?

Au début du webinaire, nous avons présenté une diapositive indiquant que les projets de confinement visent actuellement des objectifs de confinement inférieurs à 100 nanogrammes par mètre cube en termes de performance de confinement.

Qu'en est-il du confinement dans le processus de lyophilisation ? Tout comme pour notre ami Sasquatch, les données sur le confinement en lyophilisation sont extrêmement rares.

Cela s'explique par le fait que l'obtention de données peut s'avérer difficile. Peut-on obtenir des données en temps réel sur ces processus ? En règle générale, on ne procède pas à beaucoup d'évaluations sur des produits en service ou actifs. On utilise généralement la méthode des tests par substitution, mais dans ce cas précis, comment reproduire le processus ?

Dans le processus de lyophilisation, on part d'un liquide. Dans le meilleur des cas, cela ne nous exposera à aucun risque. Le risque est donc assez faible, et les mesures de confinement mises en place visent avant tout à protéger le produit contre toute contamination extérieure, les bactéries, etc.

Après le processus de lyophilisation, il existe toutefois un risque de contamination et d'exposition par voie aérienne. C'est là que l'isolation devient essentielle. Mais comment reproduire ce scénario dans le cadre d'un test ?

C'est un processus très difficile à reproduire et pour lequel il est difficile de recueillir des données. Il est donc difficile de se prononcer avec certitude sur les performances d'un isolateur dans un processus de lyophilisation.

Nous nous appuyons plutôt sur des ensembles de données issus de processus similaires. Par exemple, le protocole SMEPAC de l'ISPE est généralement utilisé dans le cadre d'études de confinement. Nous recherchons d'autres ensembles de données susceptibles de nous offrir un niveau de fiabilité élevé.

En fin de compte, c’est précisément l’objectif du test SMEPAC : garantir avec un haut degré de certitude que le système de confinement fonctionnera comme prévu.

[Scott Patterson] 42:35 – L'une des solutions que nous recommandons consiste donc à utiliser un isolateur à usage unique. Dans ce cas précis, il s'agit d'un ensemble de données provenant d'un système de pesage et de dosage.

Ici, dans le cadre d'un processus de pesage et de dosage, nous manipulons le produit à l'air libre. La poudre contenue à l'intérieur, dans ce cas précis, sert de substitut, et nous observons de la poudre en suspension dans l'air.

On constate qu'il faut isoler les opérateurs du processus. Je pense que la clé se trouve dans la boîte dorée au milieu.

Comme vous pouvez le constater, nous avons mesuré les particules en suspension dans l'air à l'intérieur de l'isolateur. Plus précisément, nous utilisions un système à dépression et, au niveau du filtre d'extraction, nous avons constaté une concentration de 506 microgrammes par mètre cube de produit.

Nous savons donc qu’il y avait un problème à l’intérieur, et nous savons qu’il y avait des particules en suspension dans l’air. À droite, vous pouvez constater que l'isolateur a réussi le test, qui exigeait un confinement inférieur à 60 nanogrammes par mètre cube.

En ce qui concerne la manière dont l'analyse statistique a été réalisée, l'isolateur répondait à toutes les exigences.

Nous utilisons des ensembles de données comme celui-ci pour pallier le manque de données sur les lyophilisateurs. En analysant les scénarios de confinement et les défis liés à des processus similaires, nous pouvons commencer à acquérir une grande confiance dans la capacité de la technologie d'isolation à fonctionner correctement, même en cas de défaillance.

Cela est d'autant plus vrai lorsque l'on peut démontrer qu'il y a eu une concentration mesurable de particules en suspension dans l'air, comme dans cet exemple.

[Scott Patterson] 44:15 – Pour finir, examinons cette comparaison entre les systèmes à usage unique et les systèmes à paroi rigide.

Dans le cadre d'une analyse purement financière, nous nous concentrons sur les dépenses d'investissement (capex) et les dépenses d'exploitation (opex).

Voici un bref aperçu de l'analyse, avec uniquement les points essentiels.

En ce qui concerne les dépenses d'investissement, les projets à usage unique représentent généralement 20 % ou moins du coût d'un isolateur à parois rigides. Ainsi, dans cette comparaison directe, on constate une économie considérable en termes de dépenses d'investissement.

Nous savons également que la mise en place d'un système à usage unique est beaucoup plus rapide. Le temps consacré à la conception est réduit, les maquettes ne revêtent pas une importance capitale car les systèmes flexibles s'adaptent mieux aux besoins des opérateurs, et des modifications peuvent même être apportées après la mise en place initiale de l'isolateur.

Les délais de réalisation des projets sont considérablement réduits, et les délais de mise en service et de validation sont également bien plus courts. Ainsi, en termes d'investissements, cela représente une économie considérable.

D'un point de vue rhétorique, on pourrait se dire : « D'accord, mais il faut quand même que j'achète des consommables. » Il faut toutefois toujours comparer directement les coûts de nettoyage d'un isolateur à parois rigides et les coûts d'élimination d'un isolateur à usage unique.

Nous avons travaillé sur des projets où les clients mènent littéralement à bien une opération, se débarrassent de l'isolateur, en installent un autre de type flexible et sont prêts à fabriquer un autre produit en quelques heures seulement. C'est impossible à réaliser avec un isolateur à paroi rigide, compte tenu de la validation du nettoyage, des temps de maintien et des autres processus requis.

Au-delà des coûts mesurables liés aux dépenses d'investissement (capex) et aux dépenses d'exploitation (opex), nous nous intéressons également à la réduction des risques.

La réduction des risques grâce à un isolateur à usage unique vise principalement à prévenir la contamination croisée. Il existe toujours un risque de résidus, c'est-à-dire de produit qui n'a pas été entièrement éliminé d'une surface.

Si l'on revient au processus de lyophilisation, ces surfaces qui ne sont pas en contact direct avec le produit, ou qui ne le sont qu'indirectement, doivent, dans ce cas précis, être considérées comme des surfaces en contact avec le produit. Nous souhaitons éviter que de la poudre résiduelle ou de la poudre non éliminée ne passe du lot 1 au lot 2 ou du produit A au produit B.

L'utilisation de technologies à usage unique permet d'éliminer complètement toute une série de risques. Avec les systèmes à usage unique, la contamination est maîtrisée en décontaminant puis en éliminant l'isolateur.

[Kyle] 47:55 – Merci beaucoup.

Alors, à tous ceux qui nous regardent, n'hésitez pas à nous envoyer vos questions. Il suffit de taper dans le champ situé dans le coin supérieur gauche de votre écran, de cliquer sur « Envoyer », puis d'attendre de savoir si le texte est lu à voix haute.

Il y a pas mal de questions qui arrivent, alors commençons par celle-ci : un isolateur mural flexible est-il à usage unique ou peut-il être utilisé plusieurs fois ?

[Scott Patterson] 48:11 – C'est vrai, c'est toujours la question qui se pose, car on dirait, même après utilisation, qu'il est tout neuf. Ce n'est pas une question de robustesse.

Une technologie flexible, lorsqu'elle est correctement mise en œuvre, offre, en termes de robustesse, la possibilité d'être utilisée pour de nombreuses opérations. La question qui se pose est la suivante : pourquoi le nettoyer ? Le nettoyage a un coût, contrairement à la mise en décharge. Et pourquoi s'exposer à un risque de contamination croisée ?

Dans ce secteur, la tendance générale est d'opter pour des produits à usage unique et jetables, afin d'éviter les coûts et les risques liés au nettoyage.

Mais ce n'est pas une question de robustesse. Un isolateur bien conçu, fabriqué avec les matériaux appropriés, pourrait être utilisé pour de très nombreux lots dans le cadre de ce procédé.

[Kyle] 49:16 – D'accord, merci. Passons à la question suivante : après avoir utilisé un isolateur à usage unique, comment est-il éliminé, et s'agit-il d'une technologie durable ?

[Scott Patterson] 49:22 – La méthode d'élimination habituelle pour un système à usage unique — à titre indicatif, un isolateur type est fabriqué à partir d'un matériau souple à base de polyéthylène — est l'incinération.

Plus un matériau est dangereux, plus il a de chances d'être incinéré. Le polyéthylène peut être incinéré sans risque pour l'environnement.

Il est également possible de l'éliminer dans une décharge, en fonction du niveau de contamination et des matériaux qu'il contient.

En matière de développement durable, il s'agit d'un sujet passionnant qui fait l'objet de nombreuses recherches dans le domaine de la biopharmacie. Étant donné que nous utilisons littéralement des milliers de tonnes de produits à usage unique, on peut se demander ce qu’ils deviennent.

Des études montrent que le processus de nettoyage — qui nécessite beaucoup d'eau, de solvants et d'énergie — génère un volume très important de déchets. Souvent, cette eau contaminée est également envoyée à l'incinération.

Les études indiquent que, du point de vue du développement durable, il est plus efficace d'utiliser un produit à usage unique et de l'incinérer que de produire de l'eau WFI, de l'utiliser pour le nettoyage, de la contaminer, puis de l'incinérer.

Ainsi, de plus en plus d'études montrent que les produits à usage unique sont durables.

[Kyle] 51:06 – Bon, j'ai ici une très bonne question : le port d'EPI est-il toujours obligatoire pour les opérateurs lorsqu'ils utilisent un isolateur ?

[Scott Patterson] 51:14 – Nous travaillons beaucoup avec nos clients sur ce sujet. La décision revient toujours à chaque entreprise, en fonction de ses exigences en matière de sécurité.

Cela dépend également du ressenti des employés et du niveau de risque qu’ils sont prêts à accepter.

La réalité, c'est : des données, des données, encore des données.

Nous avons travaillé avec des clients qui, dès le départ, disposaient d'un équipement de protection individuelle complet, y compris des appareils respiratoires à adduction d'air filtré (PAPR). Grâce à la formation, au suivi et à la collecte de données, ils ont pu passer à des EPI moins sophistiqués.

Il est possible de réduire les exigences en matière d'EPI, mais ce que l'on observe généralement, c'est une évolution progressive. Les entreprises commencent par utiliser un équipement de protection individuelle (EPI) complet pour limiter tout risque, puis réduisent progressivement ce dispositif à mesure qu'elles recueillent des données.

Certaines entreprises préfèrent adopter une approche « double sécurité », en conservant les technologies d'isolation pour assurer la sécurité des locaux et celle des opérateurs, tout en continuant à utiliser des EPI comme niveau de protection supplémentaire.

[Kyle] 53:03 – D'accord, merci. Quelqu'un a posé la question suivante : comment décontaminer l'isolateur flexible après avoir déchargé des produits lyophilisés ?

[Scott Patterson] 53:10 – Il existe toute une gamme de méthodes, qui varient en fonction du composé.

Cela peut être aussi simple que d'arroser avec de l'eau à l'aide d'un pulvérisateur ou de vaporisateurs. Certaines entreprises vont plus loin en recourant à un mouillage à base de solvants, voire à un nettoyage complet.

Les isolateurs à usage unique en polyéthylène sont généralement résistants aux solvants. Si la décontamination ou la destruction nécessite l'utilisation d'un solvant, vous pouvez sans problème le vaporiser à l'intérieur de l'isolateur.

Le solvant peut ensuite être récupéré à l'intérieur de l'isolateur ou évacué. Par la suite, le processus de retrait de l'isolateur garantit que la salle et les opérateurs ne sont pas exposés.

[Kyle] 54:28 – D'accord, très bien. Je crains que ce soit tout pour aujourd'hui. Il ne me reste plus qu'à remercier chaleureusement Scott pour son excellente présentation et, bien sûr, ILC Dover pour avoir parrainé cette session.

À tous ceux qui écoutent : vous avez peut-être rencontré des problèmes audio avec la deuxième vidéo. Ce problème sera résolu dès que la version à la demande sera disponible, d'ici peu.

N'hésitez pas à regarder la version à la demande dès qu'elle sera disponible sur notre site web.

Consultez nos mises à jour quotidiennes et rejoignez notre groupe LinkedIn, « Business Review Webinars ».

Merci encore à tous. J'espère que tout le monde passera une bonne fin de journée.

À mesure que la puissance des substances pharmaceutiques ne cesse d'augmenter, le besoin de solutions de confinement permettant de réduire les risques de contamination croisée sans pour autant coûter une fortune s'accroît également. ILC Dover souhaite vous présenter un livre blanc exclusif présentant les données qui étayent les solutions de confinement flexibles, ainsi que des analyses de coûts relatives aux produits à usage unique...