Webinar: Alta contenção para processos de liofilização

[Scott Patterson] 2:38 – Então, eis o sistema típico de liofilização e o desafio que se coloca: como é que contemos isto?

Especialmente neste modelo típico, a porta tem de abrir e fechar. Na maioria dos casos, o sistema de contenção tem de ser adaptado ao liofilizador, pelo que grande parte deste trabalho é realizado no local. No entanto, os novos sistemas estão frequentemente sujeitos a requisitos de contenção, e a abordagem é praticamente a mesma no que diz respeito à forma como o sistema de alta contenção pode ser adaptado ao liofilizador.

O ponto-chave, mais uma vez, é a porta e garantir que esta permaneça estável enquanto é aberta e fechada. Mas, na verdade, estamos a analisar a ergonomia, e uma questão importante quando se tenta integrar um liofilizador é garantir uma boa ergonomia para que os operadores possam manusear as bandejas, o produto e assim por diante.

Os pontos de transferência, que iremos analisar um pouco mais adiante no webinar, são sempre fundamentais. Neste modelo típico, nem todos os liofilizadores são iguais.

Este é um pouco mais simples do que o liofilizador com várias bandejas apresentado no último slide. A «porta da pizza», como é frequentemente designada, é um pouco mais fácil de gerir, uma vez que os tabuleiros são manuseados num único local, por assim dizer, à mesma altura.

Portanto, nem todos os liofilizadores são iguais. Vamos ver alguns exemplos diferentes, incluindo um sistema de liofilização muito, muito difícil de conter e, em seguida, alguns dos mais simples e de menor dimensão, com diferentes abordagens para a contenção destes sistemas.

[Scott Patterson] 4:23 – Então, eis o conceito básico da utilização de um isolador descartável para contenção num liofilizador.

Esta fotografia que estamos a ver à direita é, por assim dizer, da «irmã» do liofilizador — um secador de tabuleiros utilizado no fabrico de princípios ativos farmacêuticos (API). Mas o desafio é exatamente o mesmo. Temos várias bandejas e temos uma porta que tem de abrir e fechar.

Dá para ver como os operadores estão a trabalhar no interior do isolador através das luvas. O elemento-chave da imagem que estamos a mostrar aqui é a posição em que o operador se encontra. O operador encontra-se posicionado a 90 graus em relação ao isolador de utilização única em questão.

O objetivo é promover a ideia da ergonomia e mostrar como é fácil para um operador deslocar-se utilizando este tipo de tecnologia. Este é um dos aspetos fundamentais a ter em conta quando se analisa a contenção num liofilizador — a capacidade do operador de se deslocar e manusear as bandejas.

[Scott Patterson] 5:46 – Então, um breve resumo sobre a contenção flexível e os produtos de utilização única: não se trata de uma tecnologia nova.

A tecnologia de uso único ganhou verdadeiramente destaque em 1997, e foi uma ideia da Eli Lilly, que reconheceu, no âmbito da sua produção farmacêutica, que os compostos que estava a desenvolver se estavam a tornar cada vez mais potentes. Tiveram de reforçar as medidas de contenção para proteger os operadores e o ambiente.

No início, o conceito era, na verdade: como podemos proteger os operadores da exposição a compostos altamente potentes? A Eli Lilly também analisou os elevados custos de equipamentos como isoladores de parede rígida, cabines de fluxo laminar, válvulas borboleta divididas e este tipo de tecnologia.

Portanto, eles também tinham um objetivo. O objetivo principal era garantir a segurança dos operadores e o segundo objetivo era o controlo de custos. Através dos seus processos — tanto o de síntese química como o de processamento de formas farmacêuticas sólidas orais —, esta tecnologia de contenção flexível — a tecnologia de uso único — foi incorporada ao processo para garantir um elevado nível de contenção.

Portanto, não se trata de uma tecnologia nova e já deu provas da sua eficácia há bem mais de 20 anos. Mas muita coisa mudou desde 1997, altura em que se pensava em aplicar a tecnologia de uso único a processos de alta contenção.

De facto, de acordo com a definição de alta contenção de 1997, o padrão de referência era uma contenção inferior a um micrograma por metro cúbico. Atualmente, o nível típico situa-se bem abaixo dos 0,1 microgramas, ou seja, 100 nanogramas por metro cúbico. Também estamos a começar a ver empresas a falar de projetos que visam manter os valores dentro do limite dos picogramas.

[Scott Patterson] 8:29 – Portanto, uma coisa que sabemos é que, em qualquer projeto ou processo de contenção, a contenção será necessária.

Num processo perfeito como a liofilização, se for realmente um processo perfeito, não precisamos, de facto, de qualquer contenção. O produto que entra no liofilizador encontra-se na forma líquida, pelo que o risco associado ao manuseamento de um líquido é muito, muito baixo.

O produto vem, digamos, num frasco, e tem uma tampa que se coloca por cima. Portanto, temos um produto na forma líquida, dentro de um recipiente fechado, o que significa um risco extremamente baixo. Mesmo após o processo de liofilização, o produto sai do liofilizador num recipiente fechado — o frasco — com uma rolha na parte superior, bem fechado.

Mas a realidade não é bem essa. Normalmente, nos processos, nada corre como planeado e podem ocorrer situações que provoquem perturbações.

Podem ocorrer situações como a quebra de frascos no interior do liofilizador ou a queda de frascos no seu interior. Através do processo de liofilização, obtemos agora partículas sólidas que se dispersam no ar, o que representa um risco de exposição para os operadores e para o ambiente.

O sistema de contenção está instalado para permitir a realização de controlos durante estas condições de perturbação. Constatamos isso através da utilização do sistema de gestão de riscos ICH Q9 e da realização de uma avaliação de riscos.

Quando analisamos uma avaliação de riscos relativa ao manuseamento do produto no liofilizador, fica claro que o processo irá falhar. É comum ocorrerem situações de derramamento, pelo que o sistema de contenção foi concebido para fazer face aos riscos específicos identificados durante a avaliação de riscos.

[Scott Patterson] 10:31 – Então, a tecnologia dos isoladores descartáveis — o que é que ela faz, afinal?

É multifuncional. Inicialmente, à medida que o produto entra no liofilizador, pode ser utilizado para proteger o produto. Mais uma vez, o produto deve estar num recipiente fechado, mas queremos protegê-lo contra a contaminação proveniente do ambiente, dos operadores e assim por diante.

O nosso primeiro objetivo neste processo é proteger o produto. Assim, através do processo de liofilização, obtemos agora um composto potente na forma sólida. Portanto, já não estamos perante um líquido; temos um sólido. Neste momento, estamos a analisar medidas de proteção dos operadores para os proteger contra esse composto potente.

Fazemos isso através do controlo ambiental do isolador. Em muitos casos, recorremos ao controlo da pressão no isolador — podendo tratar-se tanto de uma pressão positiva durante a fase de carregamento como de uma pressão negativa na fase de descarregamento.

Mas o essencial aqui é analisar a ergonomia e garantir que concebemos um sistema de contenção que permita ao operador trabalhar de forma muito ergonómica.

A tecnologia alternativa que consiste na utilização de um sistema de barreiras para áreas restritas ou simplesmente na utilização da sala limpa é, muitas vezes, muito mais fácil em termos de ergonomia do que um isolador. Mas, em ambos os casos, não conseguem proporcionar todos os benefícios que a tecnologia de isolamento realmente oferece.

É certo que uma sala limpa vai realmente contra a conceção moderna de contenção. Quando é necessário recorrer à contenção, o princípio consiste em conter o mais próximo possível da fonte — e não utilizar a sala como dispositivo de contenção.

É certo que uma sala limpa sem qualquer tecnologia de contenção ou soluções de engenharia, que recorra apenas ao EPI, torna-se a opção mais fácil de utilizar para um operador. Mas essa forma de pensar também acarreta muitos riscos.

[Scott Patterson] 12:47 – Bem, todos nós já vimos, no âmbito da tecnologia de isolamento, os desafios que enfrentamos com os isoladores de parede rígida.

Mais uma vez, se se lembrarem da primeira imagem que vimos, com o isolador de utilização única, o operador conseguia trabalhar facilmente num ângulo de 90 graus em relação ao isolador. Neste caso, é bastante comum que, mesmo seguindo as melhores práticas de conceção do isolador — utilizando maquetes e ensaios para simular as condições operacionais —, os fatores que não podem ser controlados sejam os próprios operadores: a estatura dos operadores, o tamanho das suas mãos e outras características específicas de cada um.

E, por isso, muitas vezes acabamos por ter sistemas ergonómicos muito deficientes.

Por outro lado, verifica-se frequentemente que um processo sofre alterações — quer seja uma parte do processo que muda, quer seja todo o requisito no isolador que se altera.

Assim, quando utilizamos sistemas descartáveis, lidamos com ambas as situações.

Em primeiro lugar, do ponto de vista da ergonomia, criamos uma parede flexível com interfaces em forma de luva para facilitar os movimentos dos operadores.

Mais uma vez, utilizamos um sistema de cordas elásticas com este isolador flexível para permitir que o operador tenha uma amplitude total de movimentos e assim por diante. Assim, na verdade, os problemas ergonómicos que se observam isoladamente são minimizados quando se utiliza uma tecnologia de parede flexível de utilização única.

Mas, na verdade, depois passa-se à segunda parte: o facto de o processo poder mudar ou mesmo de o produto final e o que é feito no isolador poderem ser diferentes. E o mesmo se aplica ao liofilizador.

Assim, no que diz respeito à tecnologia de uso único, isso pode ser facilmente adaptado. Nesse caso, por definição, trata-se de um produto de utilização única — o isolador é utilizado e, em seguida, eliminado. A próxima versão do isolador poderá ser adaptada a quaisquer alterações que sejam necessárias, e isso faz-se com extrema facilidade.

Quando se utiliza um isolador de parede rígida, tentar alterar uma porta de luva, mudar a posição das luvas e assim por diante é extremamente dispendioso, exigindo uma nova validação e implicando custos elevados.

Assim, a ergonomia e a capacidade de adaptação e alteração num sistema de utilização única são fundamentais.

Aqui, vamos reproduzir um vídeo apenas para mostrar a ergonomia de um sistema de utilização única.

Neste vídeo, poderá ver que o operador está, essencialmente, a carregar o pó num sistema de moagem. Estamos a analisá-lo através da parede do isolador.

Além disso, no caso dos isoladores descartáveis, mais uma vez, a capacidade — a visão — de trabalhar através da parede e de ver o que se passa no interior é extremamente importante. Mas, como se pode ver, o operador consegue retirar material de um saco e carregá-lo facilmente no isolador.

E dá para ver que ele não está de forma alguma limitado enquanto se movimenta dentro deste isolador.

E é precisamente isto que promovemos como uma vantagem: a ergonomia pode ser praticamente a mesma que a de trabalhar sem tecnologia de isolamento.

Portanto, este é um excelente exemplo de como o operador se pode deslocar com facilidade, manipular produtos e assim por diante.

Além disso, pode ver-se aqui neste vídeo que é possível observar fisicamente o pó a sair da transferência do pó e assim por diante.

Assim, quando começamos a falar de alta contenção com recurso a um isolador de utilização única, temos realmente a capacidade de alcançar essa contenção ao nível dos nanogramas.

E, neste caso, mesmo quando há uma grande quantidade de pó visível em suspensão no ar, é possível manter esta situação.

Então, vamos passar para outro vídeo.

E voltando mais diretamente ao liofilizador: mais uma vez, este é um dos desafios com que nos deparamos.

E diríamos que este é do tipo «Não tentem fazer isto em casa», porque se trata de um dos liofilizadores mais complicados em termos de dimensões e da porta necessária para garantir a contenção.

Portanto, temos uma porta muito grande. Temos tabuleiros que estão em altura, o que dificulta o trabalho do operador.

Mas vemos que, nesta operação, o operador tem de retirar a bandeja do liofilizador após o processo de liofilização e levá-la para uma cabine de fluxo laminar para continuar o trabalho.

Portanto, mais uma vez, nesta estratégia, estão realmente a utilizar o EPI como o principal mecanismo de segurança dos operadores.

E, depois, estão realmente a utilizar a sala principalmente como dispositivo de contenção, seguindo-se a colocação das bandejas na câmara de fluxo laminar.

[Scott Patterson] 17:50 – Portanto, neste caso, que se trata de uma aplicação muito complexa, chegámos a uma solução única que é apresentada graficamente aqui neste desenho. Nesta solução, poderá ter uma ideia de como a tecnologia de utilização única pode ser adaptada com muita facilidade.

Embora se trate de um sistema complexo, como se pode ver, o operador encontra-se, por assim dizer, numa cabina que o separa completamente do processo. Dentro daquela caixa, ele enfia a mão por entre as luvas para retirar as bandejas do liofilizador.

Pode ver-se a fila de luvas em ambos os lados, especialmente do lado direito do operador, de onde este pode virar-se e entregar o tabuleiro a outro operador. Esse operador irá, então, colocá-lo na mesa atrás do primeiro operador.

Portanto, estamos a reproduzir exatamente o que vimos no vídeo: as bandejas são retiradas do liofilizador e, em seguida, colocadas numa área para se prosseguir com o trabalho, descarregar as bandejas e assim por diante. Mas tudo isto está a ser feito numa câmara de isolamento — sem depender do EPI nem da sala como principal método de contenção.

Mais exemplos

Existem todo o tipo de liofilizadores diferentes. O último que vimos era muito difícil, com uma porta muito grande e várias bandejas numa posição ergonomicamente complicada.

Eis a parte mais simples: um pequeno liofilizador de laboratório e de formulação, que vemos na imagem à esquerda. Neste caso, provavelmente nem sequer se trata de uma operação em conformidade com as normas cGMP. Vemos o equipamento instalado num ambiente de laboratório, mas, mais uma vez, o cliente estava interessado em dispor de algum sistema de contenção para o caso de uma situação de avaria.

À direita, pode ver-se um isolador de pressão estática muito simples. Não há circulação de pressão positiva ou negativa no interior do isolador, mas o isolador de pressão estática está instalado para fazer face a uma situação de anomalia. Quaisquer materiais que possam chegar ao ambiente ficam confinados no isolador.

Portanto, um design muito simplista e muito simples para satisfazer esse requisito.

Mais uma vez, passando talvez para uma escala ligeiramente maior, mas possivelmente no mesmo âmbito, em termos de dimensão de uma unidade piloto — algo para produzir material clínico —, dispomos de um liofilizador com uma porta e várias bandejas.

Instalámos aqui o mesmo tipo de sistema de isolador de utilização única. Mais uma vez, é um método simplista, uma vez que se baseia na pressão estática. Pode não se tratar de um ambiente cGMP, mas, mais uma vez, estamos a tentar garantir a contenção no interior do isolador durante uma situação de avaria.

Como pode ver, no canto inferior direito do desenho do sistema de contenção encontra-se o sistema «bag-in, bag-out». Essa é uma das tecnologias de transferência que iremos abordar brevemente aqui.

Então, aqui temos uma pergunta de sondagem. Vou passar a palavra de volta ao nosso apresentador para a pergunta da sondagem.

[Kyle] 20:56 – Obrigado, Scott. Chegou a hora da nossa primeira votação.

Vou ler rapidamente a pergunta: por favor, selecione uma opção e clique em «Enviar». O próximo slide irá apresentar os resultados em tempo real.

A nossa pergunta é: Consideraria utilizar um isolador descartável num processo asséptico para reduzir o risco de contaminação por partículas ou carga biológica?

As opções são:

• Já utilizamos isoladores descartáveis nestes processos.
• Se estiver a utilizar isoladores descartáveis, quer dizer que se deve reutilizar e esterilizar o isolador?
• Não utilizamos isoladores descartáveis.
• Não estamos a utilizar produtos descartáveis, mas vamos ponderar essa possibilidade.

Reserve um momento para pensar na sua resposta. Entretanto, Scott, gostaria de aprofundar esta questão enquanto as pessoas votam?

[Scott Patterson] 21:46 – Sim, vemos que uma das áreas de crescimento do setor é, sem dúvida, o processamento asséptico. Além disso, o processo de liofilização tem frequentemente de ser realizado em condições assépticas, pelo que esta é uma área interessante.

Porque é necessário que haja contenção, é necessário que haja condições assépticas e há ainda uma perspetiva mais ampla sobre a contaminação, as partículas e assim por diante. É, portanto, interessante ver como as diferentes empresas encaram as medidas de controlo técnico para este tipo de processos.

[Kyle] 22:30 – Muito bem, ótimo. Isso devia ter dado tempo suficiente a toda a gente para pensar no assunto. Vamos ver como ficaram as respostas.

[Scott Patterson] 22:48 – Parece que temos uma distribuição bastante equilibrada.

[Kyle] 22:55 – Sim, é verdade. Scott, este resultado é o que esperavas?

[Scott Patterson] 22:59 – Sim, penso que, tanto no que diz respeito ao processamento asséptico como à escolha da tecnologia, é evidente que a tecnologia tradicional de paredes rígidas, como os isoladores de paredes rígidas, tem sido a solução preferida. No entanto, existe uma procura crescente por isoladores de utilização única.

[Scott Patterson] 23:19 – Muito bem, vamos então continuar a analisar as soluções de contenção que têm sido aplicadas aos liofilizadores. Portanto, mais uma vez, estamos a passar de um processo que não cumpre as normas cGMP para um isolador que possui um ambiente controlado no seu interior. Portanto, este seria, digamos, um ambiente de nível A ou nível B no interior. Portanto, não é considerado asséptico, mas é um ambiente controlado destinado a criar esse espaço limpo.

Isto é feito através de um sistema de pressão negativa ou de pressão positiva. Assim, normalmente, no processo de liofilização, teríamos uma pressão positiva e passamos por um sistema com filtragem HEPA para renovar o ar no interior e, assim, criar um nível de partículas tão baixo quanto o de grau A. Mais uma vez, existe um pequeno diferencial de pressão entre o interior e o exterior do isolador, mas trata-se de uma tecnologia comum que permite controlar o ambiente interior para criar esse espaço limpo.

Portanto, isto representa um avanço em relação aos exemplos de pressão estática que apresentámos, que podem ou não estar realmente a fornecer o produto num ambiente de BPF. Aqui está, sem dúvida, algo para o modo de produção.

E, a seguir, o passo seguinte consiste em criar condições assépticas no interior do isolador de utilização única. Assim, está a tornar-se cada vez mais comum dispor de uma zona asséptica no isolador para o processo de liofilização. E o sistema de utilização única é o processo mais comum para criar condições assépticas, incluindo a utilização de vapor de peróxido de hidrogénio (o processo VHP) para realizar a esterilização.

E assim, mais uma vez, o mesmo sistema que controla a pressão — uma pressão positiva no interior — também contribui para a realização dos ciclos do processo VHP, incluindo a desumidificação e todos os ciclos necessários para criar essa condição asséptica.

Assim, neste caso, o isolador de utilização única pode apresentar a vantagem de poder ser reutilizado. Pode passar por vários ciclos ou, potencialmente, para reduzir o risco de contaminação cruzada, pode ser efetivamente um isolador de utilização única e ser eliminado após a utilização, de modo a mitigar o risco de qualquer contaminação cruzada.

[Scott Patterson] 25:48 – Passando agora à tecnologia de transferência, esta desempenha um papel fundamental na contenção. É relativamente fácil colocar um isolador à volta do processo e alcançar um elevado nível de contenção, mas, obviamente, precisamos de fazer entrar e sair o produto, uma vez que se trata de um processo. Por isso, temos de recorrer a diferentes tecnologias para gerir essas transferências de entrada e de saída.

As diferentes tecnologias podem ser utilizadas por diferentes motivos, tendo novamente em conta, bem, qual é o próximo processo a que os materiais serão submetidos na transferência? Quando retiramos os materiais do liofilizador, para onde vão a seguir? Como funciona o processo? A transferência exigirá novamente a utilização de recipientes de contenção durante a transferência do produto? Já vimos aplicações em que, por se tratar de um produto na forma líquida, não se deu grande importância à contenção. Então, a transferência vai exigir medidas de contenção? Qual é a dimensão dos materiais incluídos na transferência? Isso pode ser fundamental para determinar que tecnologia é utilizada e como se realiza a transferência.

As transferências exigirão controlo asséptico? É necessário manter condições de esterilidade enquanto realizamos a transferência de entrada e saída do isolador de engenharia? Olhando para isso, existem diferentes tecnologias. Uma das mais comuns é a porta de transferência rápida (RTP). Aqui à esquerda, estamos a mostrar um isolador simples e flexível, um isolador de utilização única, que possui o RTP, por assim dizer.

Neste caso, tal como num sistema de parede rígida, a flange alfa foi concebida para ser fixada de forma permanente ao isolador. Depois, como se pode ver à direita, os contentores que transportam o produto para dentro e para fora têm a flange beta para se ligarem àquela flange alfa. Por isso, é multifuncional, permitindo várias transferências de entrada e saída do isolador.

Além disso, há o saco «beta», que aparece na imagem do canto inferior direito. O Beta Bag combina a tecnologia da porta de transferência rápida e as vantagens da mesma, incluindo a capacidade de efetuar transferências assépticas, com a tecnologia flexível de utilização única do Beta Bag. A mochila Beta também tem uma boa relação qualidade-preço no que diz respeito aos tamanhos e é um pouco mais leve para transportes, pelo que oferece algumas vantagens.

Outra opção é a tecnologia de câmara de passagem, que é extremamente comum em isoladores de parede rígida, como se pode ver à direita. Como pode ver, este isolador, à direita, tem uma pequena caixa por onde os materiais são introduzidos de forma isolada e, em seguida, a porta abre-se para retirar o produto. A mesma tecnologia é apresentada à esquerda, mas na versão flexível de utilização única. A caixa de passagem utiliza fechos de correr para fazer passar o material para dentro e para fora.

Esta é uma boa tecnologia, e dá para fazer muitas coisas com ela. No entanto, os desafios incluem as dimensões da transferência, tanto em termos de dimensões como de peso. Como se pode ver, sobretudo no lado direito, a caixa de transferência nos isoladores é relativamente pequena, o que pode dificultar a movimentação de objetos maiores e pesados. É possível que estes artigos só possam ser manuseados com uma luva enquanto estiverem dentro do isolador.

Além disso, no caso dos sistemas de caixas de passagem, temos de ter cuidado com a utilização múltipla da caixa de passagem. Sempre que o abrimos para a atmosfera, existe um risco. Por isso, é necessário realizar uma análise de riscos para avaliar os potenciais riscos de exposição.

A próxima tecnologia é a tecnologia «bag-in-bag-out», que, na verdade, corresponde à tecnologia de utilização única. Isto é extremamente eficaz para tamanhos grandes e não ocupa muito espaço graças ao sistema de isolamento. À esquerda, pode ver-se que se trata, essencialmente, de uma extensão do isolador de utilização única. É uma manga flexível que está ligada ao sistema isolador.

A imagem no centro mostra uma transferência — neste caso, de pó — para a manga. Depois, há uma vedação segura e um processo de crimpagem separado, por assim dizer, para separar a manga do sistema de contenção. Agora, este material pode passar para a próxima operação ou para o que for necessário fazer.

A vantagem deste sistema, em comparação com o sistema de câmara de transferência, é que a manga, como se pode ver do lado esquerdo, nunca esteve dentro da área de contenção. A manga está completamente limpa e pode ser manuseada pelos operadores a partir do exterior, sendo depois recolhida e transferida para onde for necessário. Recorrendo a um selo seguro e a um processo separado, como o sistema de crimpagem, isto pode ser feito sem qualquer risco de exposição ou de o produto ficar exposto ao ambiente.

Por último, analisamos a tecnologia das válvulas borboleta divididas. Esta é uma tecnologia interessante, pois combina a ideia de alta contenção com a transferência. Alguns dos sistemas atualmente disponíveis também podem ser utilizados num processo asséptico, permitindo transferências assépticas.

Neste caso, estamos a mostrar a válvula borboleta dividida ligada a uma garrafa de plástico. Um dos desafios, no entanto, no que diz respeito às válvulas borboleta divididas é a dimensão da transferência. Por natureza, são válvulas borboleta e, à medida que se abrem, a pastilha — neste caso, um sistema de duas pastilhas — fica precisamente no meio do percurso de transferência.

Em vez de ter, por exemplo, uma válvula borboleta dividida com 6 polegadas de diâmetro e uma abertura efetiva de 6 polegadas, tem-se, essencialmente, duas meias-luas separadas pela placa da válvula, que fica no meio. É uma boa tecnologia e adapta-se a certos tipos de transferências, mas, devido às limitações de tamanho e à presença da pastilha no meio, pode ser um pouco restritiva.

[Scott Patterson] 32:11 – Então, vamos analisar aqui a validação da limpeza no que diz respeito ao processo de liofilização e algumas das poupanças de custos associadas a isso.

A comparação que vamos fazer nos próximos dois slides é entre o isolador de utilização única e um isolador de parede rígida. No entanto, poderíamos realizar análises semelhantes ao analisar outras tecnologias habitualmente utilizadas na liofilização, incluindo as RAB ou simplesmente o recurso à sala limpa.

Nesses casos, analisaríamos fatores como os custos energéticos e a manutenção dos sistemas de filtros HEPA, das salas e assim por diante. Também teríamos de considerar como monitorizar e limpar a sala limpa, a limpeza e manutenção das RABs e a quantidade de EPI necessária — especialmente quando a sala limpa funciona como o principal mecanismo de contenção.

Não só avaliaríamos o custo do EPI, como também o tempo necessário para vestir o equipamento e realizar as atividades relacionadas. Estes são os tipos de fatores que incluiríamos nessas comparações.

Aqui, no entanto, vamos centrar-nos numa comparação rápida entre isoladores descartáveis e isoladores de parede rígida.

Mas antes de entrarmos nesse assunto, temos a nossa segunda pergunta da sondagem. Vou passar a palavra ao nosso apresentador para que ele aborde esta questão do inquérito.

[Kyle] 33:20 – Muito bem, obrigado. E agora, mais uma sondagem. Se alguém não tiver visto o primeiro, basta clicar numa opção, clicar em «Enviar» e aguardar o próximo slide para ver os resultados em tempo real.

A questão é:

Considera que os produtos descartáveis simplificam os procedimentos operacionais padrão (SOP) de validação da limpeza nos seus processos?

• Não utilizamos produtos descartáveis nos nossos processos.
• Sim, constatámos que os produtos descartáveis são eficazes.
• Não, continuamos a ser obrigados a proceder à limpeza dos produtos descartáveis.

Mais uma vez, dedica um momento a pensar nisso. Scott, gostarias de aprofundar um pouco mais esta questão?

[Scott Patterson] 34:06 – Sim. Portanto, é um tema interessante e que, de certa forma, é sempre decidido empresa a empresa, sobretudo no departamento de qualidade.

As decisões sobre como ou quando utilizar produtos descartáveis — e sobre como avaliar a limpeza, quer se trate de descontaminação para remoção ou de limpeza completa — variam consideravelmente.

É verdade que observamos uma variedade de estratégias implementadas pelos departamentos de qualidade de diferentes empresas. Torna-se, de facto, uma lição sobre a forma como cada processo — e, na verdade, cada empresa — aborda a implementação de produtos descartáveis no que diz respeito à limpeza.

[Kyle] 34:45 – Muito bem, ótimo. É tempo suficiente para todos votarem, por isso vamos ver como correu.

Pronto. Mais uma vez, eis os resultados. Reparas em alguma coisa a esse respeito, Scott?

[Scott Patterson] 34:57 – Sim, está claro. Temos uma grande parte dos nossos participantes que afirma ter constatado que os produtos de utilização única são eficazes.

Isto vem sublinhar o facto de que a tecnologia de utilização única não é, na verdade, assim tão nova. No entanto, o leque de processos aos quais está a ser aplicado está a alargar-se significativamente.

Isto indica-nos que a tecnologia de utilização única está a ser implementada numa vasta gama de processos.

[Kyle] 35:31 – Muito bem, ótimo. Vamos passar à parte final do webinar.

[Scott Patterson] 35:44 – E assim voltamos à discussão sobre a limpeza. Numa publicação recente da Parenteral Drug Association, observamos um tema que está a ser alvo de grande debate entre os especialistas do setor: as superfícies que não entram em contacto com o produto.

Normalmente, é simples: uma superfície é ou uma superfície de contacto com o produto ou uma superfície sem contacto com o produto. Nesse aspeto, as coisas são geralmente a preto e branco.

No entanto, nesta publicação da Parenteral Drug Association, a discussão centra-se no contacto indireto com o produto. Isto torna-se interessante porque a definição de contacto indireto com o produto — em oposição à categorização maniqueísta de contacto com o produto ou sem contacto com o produto — refere-se a superfícies próximas de produtos abertos.

Essa é uma definição perfeita e, tal como descrito neste guia, é diretamente aplicável a situações que envolvam liofilizadores.

Num liofilizador, os tabuleiros e o espaço no interior do aparelho não são, tecnicamente, superfícies de contacto com o produto. No entanto, encontram-se nas imediações de produtos que podem estar abertos. Se um tampão se soltar ou ocorrer algo semelhante, o risco de partículas em suspensão no ar entrarem no produto torna-se muito real.

Tendo isso em conta, ao trabalhar com um liofilizador e com a tecnologia de isolamento que o acompanha, todas estas superfícies são consideradas áreas que precisam de ser limpas para prevenir o risco de contaminação cruzada.

É esse o objetivo de tudo isto. Embora, por definição, se possa argumentar que as superfícies do isolador não estejam em contacto com os produtos, estas encontram-se nas imediações de produtos potencialmente abertos.

Conforme indicado nestas orientações, devemos tratá-las como superfícies em contacto com o produto, utilizando métodos de limpeza validados.

[Scott Patterson] 37:55 – Então, vamos ver o que isso significa. Com um liofilizador, será necessário limpar as superfícies — trata-se de superfícies em aço inoxidável, que são reutilizáveis.

No entanto, quando analisamos a tecnologia de isolamento que poderia ser aplicada, deparamo-nos com um caso muito diferente.

Na imagem apresentada, temos isoladores essencialmente idênticos a realizar o mesmo processo. O isolador de parede rígida aparece no canto inferior esquerdo e o isolador flexível encontra-se no meio. Tratava-se de isoladores idênticos, mas o isolador flexível foi desenvolvido especificamente para realizar a validação do processo, produzir lotes de validação do produto e assim por diante.

É possível ver a diferença nos requisitos de limpeza. No caso do isolador de parede rígida, a área a limpar — a superfície que precisa de ser limpa — tem cerca de 20 000 polegadas quadradas. É uma quantidade enorme de limpeza, e isto ainda não inclui as superfícies das luvas, que podem ser algumas das mais difíceis de limpar.

Em contrapartida, no caso do isolador descartável, vamos eliminá-lo após a utilização. Basicamente, não é necessário fazer limpeza. Pode haver alguma humidade ou preparação mínima, mas eliminámos praticamente toda a limpeza.

Ao eliminar a limpeza, eliminamos também os procedimentos operacionais padrão (SOP) a ela associados. Como todos sabemos, reduzir os SOPs é uma enorme vantagem. Além disso, eliminamos os processos de validação associados a esses SOP.

Com a tecnologia de utilização única, surge outra vantagem interessante em comparação com a tecnologia de parede rígida. No processo de isolamento por liofilização, existe uma tendência para realizar ensaios com luvas e ensaios de integridade em sistemas de parede rígida, o que requer outro SOP.

Com a tecnologia de utilização única, é possível testar a integridade de todo o conjunto na fábrica antes de este ser enviado ao cliente para utilização. Isto reduz o número de procedimentos operacionais normalizados (SOP), os requisitos de validação e os custos associados.

Tudo isto contribui para a redução de custos, a redução de riscos e uma maior eficiência na utilização do equipamento e da tecnologia.

Aqui vemos a principal vantagem da tecnologia de uso único: a possibilidade de descartar o sistema em vez de o limpar, o que reduz significativamente os custos e melhora a eficiência global.

[Scott Patterson] 40:24 – Por isso, também refletimos sobre o desempenho da tecnologia de utilização única. Qual é a sua capacidade?

No início do webinar, apresentámos um slide que mostrava que os projetos de contenção têm atualmente como objetivo atingir valores inferiores a 100 nanogramas por metro cúbico em termos de desempenho de contenção.

E quanto à contenção no processo de liofilização? Tal como acontece com o nosso amigo Sasquatch, é muito, muito raro encontrar dados sobre a contenção na liofilização.

A razão para isso é que a obtenção de dados pode ser um desafio. É possível obter dados em tempo real sobre estes processos? Normalmente, não são realizadas muitas avaliações em produtos em funcionamento ou ativos. Normalmente, recorre-se à metodologia de testes substitutos, mas, neste caso, como é que simulamos o processo?

Na liofilização, começamos com um líquido. Na melhor das hipóteses, não teremos qualquer exposição a isso. Portanto, o risco é bastante baixo, e as medidas de contenção em vigor destinam-se, na verdade, a proteger o produto contra contaminação externa, bactérias e assim por diante.

No entanto, após o processo de liofilização, existe o risco de contaminação e exposição por via aérea. É aí que o isolamento se torna fundamental. Mas como podemos simular esse cenário para efeitos de teste?

É um processo muito difícil de reproduzir e sobre o qual é difícil recolher dados. Isto torna difícil afirmar com certeza qual é o desempenho de um isolador num processo de liofilização.

Em vez disso, baseamo-nos em conjuntos de dados provenientes de processos semelhantes. Por exemplo, o protocolo SMEPAC da ISPE é normalmente aplicado a estudos de contenção. Procuramos outros conjuntos de dados que nos possam proporcionar um elevado nível de confiança.

No fim de contas, é para isso que o teste SMEPAC foi concebido: para proporcionar um elevado nível de confiança de que o sistema de contenção funcionará conforme necessário.

[Scott Patterson] 42:35 – Portanto, uma das coisas a que nos referiríamos é a utilização de um isolador descartável. Neste caso, trata-se de um conjunto de dados proveniente de um sistema de pesagem e dosagem.

Neste caso, num cenário de pesagem e dosagem, estamos a manusear o produto abertamente. O pó no interior, neste caso, é um substituto, e estamos a observar pó em suspensão no ar.

Podemos ver que temos de isolar os operadores do processo. Acho que a chave está na caixa dourada que está no meio.

Como podem ver, medimos as partículas em suspensão no ar no interior do isolador. Mais concretamente, estávamos a utilizar um sistema de pressão negativa e, no filtro de extração, observámos 506 microgramas por metro cúbico de produto.

Portanto, sabemos que havia um problema no interior e sabemos que havia partículas em suspensão no ar. À direita, pode ver-se que o isolador passou no teste, que exigia uma contenção inferior a 60 nanogramas por metro cúbico.

No que diz respeito à forma como a análise estatística foi aplicada, o isolador cumpriu todos os requisitos.

Utilizamos conjuntos de dados como este para compensar a falta de dados sobre liofilizadores. Ao analisar os cenários de contenção e os desafios decorrentes de processos semelhantes, podemos começar a adquirir um elevado nível de confiança de que a tecnologia de isolamento terá um bom desempenho — mesmo em condições anormais.

Isto é especialmente verdade quando conseguimos provar que houve um nível mensurável de partículas em suspensão no ar, como neste exemplo.

[Scott Patterson] 44:15 – Por fim, vamos dar uma vista de olhos a esta comparação entre os sistemas de utilização única e os sistemas de parede rígida.

Numa análise de custos pura e simples, centramos a nossa atenção nas despesas de capital (capex) e nas despesas operacionais (opex).

Eis uma análise muito rápida, com apenas os pontos-chave.

No que diz respeito às despesas de capital, os projetos de utilização única são normalmente implementados por um custo que corresponde a 20 % ou menos do custo de um isolador de parede rígida. Assim, nessa comparação direta, verifica-se uma enorme poupança nos gastos de capital.

Sabemos também que o tempo necessário para implementar um sistema de utilização única é muito mais curto. O tempo de conceção é mais curto, as maquetes não são tão essenciais, uma vez que os sistemas flexíveis se adaptam melhor às necessidades dos operadores, e é possível efetuar alterações mesmo após a implementação inicial do isolador.

Os prazos dos projetos são significativamente reduzidos, e os tempos de arranque e validação são também muito mais curtos. Assim, em termos de despesas de investimento, verifica-se uma poupança significativa.

Do ponto de vista retórico, surge o seguinte pensamento: «Está bem, mas depois tenho de comprar consumíveis.» No entanto, é sempre necessário fazer uma comparação direta entre os custos de limpeza de um isolador de parede rígida e os custos de eliminação de um isolador descartável.

Já trabalhámos em projetos em que os clientes concluem literalmente um processo, eliminam o isolador, instalam outro isolador flexível e ficam prontos para produzir um produto diferente em poucas horas. Isso é impossível de fazer com um isolador de parede rígida, tendo em conta a validação da limpeza, os tempos de retenção e outros processos necessários.

Para além dos custos mensuráveis em capex e opex, também temos em conta a mitigação de riscos.

A mitigação de riscos com um isolador de utilização única visa, principalmente, a contaminação cruzada. Existe sempre a possibilidade de retenção, que se define como o produto que não foi totalmente removido de uma superfície.

Pensando no processo de liofilização, essas superfícies que não entram em contacto direto com o produto ou que têm contacto indireto com o mesmo, neste caso, têm de ser tratadas como superfícies de contacto com o produto. Queremos evitar que haja pó residual ou pó retido que passe do Lote 1 para o Lote 2 ou do Produto A para o Produto B.

Há uma série de riscos que são totalmente mitigados através da utilização de tecnologia descartável. Nos sistemas de utilização única, a contaminação é controlada através da descontaminação e, posteriormente, da eliminação do isolador.

[Kyle] 47:55 – Muito obrigado.

Então, a todos os que estão a assistir, enviem as vossas perguntas. Basta escrever na caixa no canto superior esquerdo do ecrã, clicar em «Enviar» e aguardar para saber se o texto é lido em voz alta.

Estão a chegar bastantes perguntas, por isso vamos começar por esta: um isolador de parede flexível é apenas de utilização única ou pode ser utilizado várias vezes?

[Scott Patterson] 48:11 – Pois é, essa é sempre a questão, porque parece que, depois de usado, fica como novo. Não é uma questão de robustez.

A tecnologia flexível, quando implementada corretamente, tem a capacidade, em termos de robustez, de ser utilizada em diversas operações. A questão resume-se a: por que razão limpá-lo? A limpeza tem um custo, ao contrário da eliminação. E por que correr o risco de contaminação cruzada?

A tendência geral no setor é a utilização de produtos descartáveis, para evitar os custos e os riscos associados à limpeza.

Mas não é por uma questão de robustez. Um isolador bem executado, fabricado com os materiais adequados, poderá ser utilizado em muitos, muitos lotes do processo.

[Kyle] 49:16 – Muito bem, obrigado. Passemos à próxima pergunta: depois de utilizar um isolador descartável, como é que este é eliminado e será que é considerado uma tecnologia sustentável?

[Scott Patterson] 49:22 – O método habitual de eliminação de um sistema de utilização única — e, a título de referência, um isolador típico é fabricado com um material flexível à base de polietileno — é a incineração.

Quanto mais potente for o material, maior é a probabilidade de ser enviado para incineração. O polietileno pode ser incinerado sem riscos ambientais.

Existe também a opção de o eliminar num aterro, dependendo do grau de contaminação e do material que contém.

No que diz respeito à sustentabilidade, este é um tema fascinante que tem vindo a ser bastante explorado na área da biofarmacêutica. Uma vez que estamos a utilizar literalmente milhares de toneladas de produtos descartáveis, isso levanta a questão de saber o que lhes acontece.

Estudos revelam que o processo de limpeza — que consome muita água, solventes e energia — gera um volume muito elevado de resíduos. Muitas vezes, essa água contaminada também é encaminhada para incineração.

Os estudos indicam que, do ponto de vista da sustentabilidade, é mais eficiente utilizar um produto descartável e incinerá-lo do que produzir água WFI, utilizá-la para limpeza, contaminá-la e, posteriormente, incinerá-la.

Assim, cada vez mais estudos demonstram que os produtos descartáveis são sustentáveis.

[Kyle] 51:06 – Muito bem, tenho aqui uma pergunta muito interessante: ainda é necessário o uso de EPI pelos operadores quando se utiliza um isolador?

[Scott Patterson] 51:14 – Trabalhamos muito com os clientes nesta área. A decisão cabe sempre a cada empresa e aos seus requisitos de segurança.

Depende também de como os colaboradores se sentem e do nível de risco com que se sentem à vontade.

A realidade é esta: dados, dados, dados.

Já trabalhámos com clientes que começam com EPI completo, incluindo respiradores com purificação de ar motorizados (PAPRs). Através da formação, da monitorização e da recolha de dados, conseguiram passar a utilizar EPI de nível inferior.

É possível reduzir os requisitos em matéria de EPI, mas o que normalmente se verifica é um aumento gradual. As empresas começam por utilizar EPI completo para conter qualquer risco e, à medida que vão recolhendo dados, vão reduzindo a sua utilização.

Algumas empresas preferem adotar uma abordagem dupla, recorrendo à tecnologia de isolamento para garantir a segurança da sala e do operador, ao mesmo tempo que continuam a utilizar EPI como uma camada adicional de proteção.

[Kyle] 53:03 – Muito bem, obrigado. Alguém aqui perguntou: como se descontamina o isolador flexível após a descarga de produtos liofilizados?

[Scott Patterson] 53:10 – Existem vários métodos, dependendo do composto.

Pode ser tão simples como molhar com água, utilizando um pulverizador ou frascos pulverizadores. Algumas empresas vão mais longe, recorrendo à humedecimento com solventes ou mesmo à limpeza completa.

Os isoladores descartáveis fabricados em polietileno são, em geral, resistentes aos solventes. Se a descontaminação ou a destruição exigirem um solvente, pode-se pulverizá-lo no interior do isolador.

O solvente pode, em seguida, ser retido no interior do isolador ou ser drenado. Posteriormente, o processo de remoção do isolador garante que a sala e os operadores não fiquem expostos.

[Kyle] 54:28 – Muito bem, ótimo. Receio que seja tudo o que temos por hoje, pelo que só me resta deixar um grande agradecimento ao Scott pela excelente apresentação e, claro, à ILC Dover por patrocinar esta sessão.

A todos os que estão a ouvir: é possível que tenham tido alguns problemas de áudio com o segundo vídeo. Quando a versão sob demanda for lançada, dentro de pouco tempo, isso estará resolvido.

Não hesite em ver a versão sob demanda assim que estiver disponível no nosso site.

Consulte as nossas atualizações diárias e junte-se ao nosso grupo no LinkedIn, «Business Review Webinars».

Mais uma vez, obrigado a todos. Espero que todos aproveitem o resto do dia.

À medida que a potência das substâncias farmacêuticas continua a aumentar, o mesmo acontece com a necessidade de soluções de contenção que reduzam os riscos de contaminação cruzada sem implicar custos exorbitantes. A ILC Dover gostaria de partilhar convosco um documento técnico exclusivo que apresenta os dados que sustentam as soluções de contenção flexíveis, bem como análises de custos de produtos de utilização única...