Seminario web: Alta contención para procesos de liofilización

[Scott Patterson] 2:38 – A continuación se muestra el sistema típico de liofilización, y el reto es: ¿cómo lo contenemos?

Especialmente en este diseño típico, la puerta tiene que abrirse y cerrarse. En la mayoría de los casos, el sistema de contención debe instalarse a posteriori en el liofilizador, por lo que gran parte de este trabajo se realiza in situ. Sin embargo, los nuevos sistemas suelen estar sujetos a medidas de contención, y el enfoque es prácticamente el mismo en lo que respecta a cómo se puede adaptar el sistema de alta contención al liofilizador.

Lo fundamental, una vez más, es la puerta y mantenerla bien sujeta mientras se abre y se cierra. Pero, en realidad, lo que nos interesa es la ergonomía, y un problema importante a la hora de instalar un liofilizador es garantizar una buena ergonomía para que los operarios puedan manipular las bandejas, el producto y demás.

Los puntos de transferencia, que analizaremos más adelante en el seminario web, siempre son fundamentales. En este diseño típico, no todos los liofilizadores son iguales.

Este es un poco más sencillo que el liofilizador de varias bandejas que se veía en la última diapositiva. La «puerta de la pizza», como se la suele llamar, resulta algo más fácil de manejar, ya que las bandejas se manipulan en un único lugar, por así decirlo, a una misma altura.

Por lo tanto, no todos los liofilizadores son iguales. Veremos un par de ejemplos diferentes, entre ellos un sistema de liofilización muy, muy difícil de contener, y luego algunos de los más sencillos y pequeños, con diferentes enfoques para la contención de estos sistemas.

[Scott Patterson] 4:23 – A continuación, se explica el concepto básico del uso de un aislador de un solo uso para la contención en un liofilizador.

Esta foto real que vemos a la derecha muestra, por así decirlo, la «hermana» del liofilizador: un secador de bandejas que se utiliza en la fabricación de principios activos farmacéuticos (API). Pero el reto es exactamente el mismo. Tenemos varias bandejas y una puerta que tiene que abrirse y cerrarse.

Se puede ver cómo trabajan los operarios dentro del aislador a través de los guantes. La clave de la imagen que mostramos aquí es la posición en la que se encuentra el operador. El operario se encuentra situado en un ángulo de 90 grados con respecto al aislador de un solo uso.

El objetivo es promover la idea de la ergonomía y mostrar lo fácil que resulta para un operario desplazarse utilizando este tipo de tecnología. Esta es una de las claves fundamentales a la hora de valorar la contención en un liofilizador: la capacidad del operario para moverse y manipular las bandejas.

[Scott Patterson] 5:46 – A continuación, un breve repaso a la historia de los sistemas de contención flexibles y los productos de un solo uso: no se trata de una tecnología nueva.

La tecnología de un solo uso se consolidó realmente en 1997, y fue una idea de Eli Lilly, que se dio cuenta de que, en su proceso de fabricación de productos farmacéuticos, los compuestos que estaban desarrollando eran cada vez más potentes. Tuvieron que reforzar las medidas de contención para proteger a los operarios y al medio ambiente.

Al principio, la idea era, en realidad: ¿cómo protegemos a los operarios de la exposición a compuestos muy potentes? Eli Lilly también analizó los elevados costes de elementos como los aisladores de pared rígida, las cabinas de flujo laminar, las válvulas de mariposa divididas y este tipo de tecnología.

Así que ellos también tenían un objetivo. El objetivo principal era garantizar la seguridad de los operarios, y el segundo objetivo era el control de costes. A través de sus procesos —tanto el de síntesis química como el de elaboración de formulaciones sólidas orales—, esta tecnología de contención flexible —la tecnología de un solo uso— se incorporó al proceso para garantizar un alto nivel de contención.

Por lo tanto, no se trata de una tecnología nueva y su eficacia lleva demostrada ya más de 20 años. Pero las cosas han cambiado mucho desde 1997, cuando la idea era aplicar la tecnología de un solo uso a los procesos de alta contención.

Sin duda, según la definición de «alta contención» de 1997, el estándar de referencia era una contención inferior a un microgramo por metro cúbico. Hoy en día, el proceso habitual se sitúa muy por debajo de los 0,1 microgramos, es decir, 100 nanogramos por metro cúbico. También estamos empezando a ver cómo algunas empresas hablan de proyectos para mantenerse dentro del límite de picogramos.

[Scott Patterson] 8:29 – Así pues, una cosa que sabemos es que, en cualquier proyecto o proceso de contención, será necesaria la contención.

En un proceso perfecto como la liofilización, si se trata de un proceso perfecto, realmente no necesitamos ningún sistema de contención. El producto que se introduce en el liofilizador se encuentra en estado líquido, por lo que el riesgo que conlleva su manipulación es muy, muy bajo.

El producto viene, digamos, en un frasco, y tiene un tapón que se coloca en la parte superior. Por lo tanto, se trata de un producto en estado líquido dentro de un envase hermético, lo que supone un riesgo extremadamente bajo. Incluso tras el proceso de liofilización, el producto sale del liofilizador en un recipiente cerrado —el vial— con un tapón en la parte superior, cerrado.

Pero la realidad no es así en absoluto. Por lo general, en los procesos nada sale según lo previsto, y pueden producirse situaciones que provoquen una anomalía.

Pueden producirse situaciones como que los viales se rompan dentro del liofilizador o que se vuelquen dentro del mismo. Mediante el proceso de liofilización, ahora se generan partículas sólidas que se dispersan en el aire, lo que supone un riesgo de exposición tanto para los operarios como para el medio ambiente.

El sistema de contención está instalado para permitir la realización de controles durante estas situaciones de anomalía. Esto lo comprobamos mediante el uso del sistema de gestión de riesgos ICH Q9 y la realización de una evaluación de riesgos.

Cuando analizamos una evaluación de riesgos relacionada con la manipulación del producto en el liofilizador, queda claro que el proceso fracasará. Es habitual que se produzcan situaciones de fuga, por lo que el sistema de contención está diseñado para hacer frente a los riesgos concretos identificados durante la evaluación de riesgos.

[Scott Patterson] 10:31 – Entonces, la tecnología de aisladores de un solo uso… ¿en qué consiste realmente?

Es polivalente. En un primer momento, cuando el producto se introduce en un liofilizador, puede utilizarse para protegerlo. Una vez más, el producto debe estar en un recipiente cerrado, pero queremos protegerlo de la contaminación procedente del entorno, de los operarios, etc.

Nuestro primer objetivo en este proceso es proteger el producto. A continuación, mediante el proceso de liofilización, obtenemos un compuesto potente en forma sólida. Así pues, ya no estamos ante un líquido, sino ante un sólido. Ahora estamos estudiando medidas de protección para los operarios con el fin de protegerlos frente a ese potente compuesto.

Lo hacemos mediante el control ambiental del aislador. En muchos casos, utilizamos el control de presión en el aislador, lo que puede implicar tanto una presión positiva durante la fase de carga como una presión negativa durante la fase de descarga.

Pero lo fundamental aquí es prestar especial atención a la ergonomía y asegurarnos de que hemos diseñado un sistema de contención que permita al operario trabajar de forma muy ergonómica.

La tecnología alternativa que consiste en utilizar un sistema de barreras para zonas restringidas o simplemente recurrir a la sala limpia suele resultar mucho más sencilla desde el punto de vista ergonómico que un aislador. Sin embargo, en ambos casos, no logran ofrecer todas las ventajas que realmente aporta la tecnología de aislamiento.

Sin duda, una sala limpia va totalmente en contra del concepto moderno de contención. Cuando es necesario aplicar medidas de contención, la idea es contener lo más cerca posible de la fuente, y no utilizar la sala como dispositivo de contención.

Sin duda, una sala limpia que no cuente con ninguna tecnología de contención ni soluciones de ingeniería, y en la que solo se utilice EPI, resulta la opción más sencilla para un operario. Pero recurrir a ese tipo de razonamiento también conlleva muchos riesgos.

[Scott Patterson] 12:47 – Así pues, todos hemos visto, en el ámbito de la tecnología de aislamiento, los retos a los que nos enfrentamos con los aisladores de pared rígida.

De nuevo, si recuerdas la primera imagen que vimos con el aislador de un solo uso, el operario podía trabajar sin problemas en un ángulo de 90 grados respecto al aislador. En este caso, aunque se sigan las mejores prácticas en el diseño del aislador —utilizando maquetas y pruebas para simular cómo serán las operaciones—, hay aspectos que no se pueden controlar: la estatura de los operarios, el tamaño de sus manos y otras características propias de cada uno de ellos.

Y así, a menudo acabamos teniendo sistemas ergonómicos muy deficientes.

Por otra parte, a menudo observamos que un proceso cambia: o bien cambia una parte del proceso, o bien puede cambiar todo el requisito en el aislador.

Por eso, cuando utilizamos sistemas de un solo uso, nos enfrentamos a ambas situaciones.

En primer lugar, desde el punto de vista ergonómico, creamos una pared flexible con interfaces para guantes que facilitan los movimientos de los operarios.

Una vez más, utilizamos un sistema de cuerdas elásticas con este aislador flexible para que el operario disponga de una libertad de movimiento total, etc. Así pues, en realidad, los problemas ergonómicos que se observan de forma aislada se minimizan cuando se utiliza una tecnología de pared flexible de un solo uso.

Pero, en realidad, luego se pasa a la segunda parte: que el proceso puede cambiar o incluso que el producto final y lo que se hace en el aislador puedan ser diferentes. Y lo mismo puede decirse del liofilizador.

Por lo tanto, en el ámbito de la tecnología de un solo uso, esto se puede adaptar fácilmente. Por lo tanto, por definición, es de un solo uso: el aislador se utiliza y, a continuación, se desecha. La próxima versión del aislador podría modificarse para incorporar cualquier cambio que sea necesario, y eso se hace con suma facilidad.

Cuando se utiliza un aislador de pared rígida, intentar cambiar un puerto para guantes, modificar la posición de los guantes y demás operaciones resulta extremadamente costoso, ya que requiere una revalidación y conlleva unos gastos elevados.

Por lo tanto, la ergonomía y la capacidad de adaptación y cambio en un sistema de un solo uso son fundamentales.

A continuación, vamos a reproducir un vídeo para mostrar la ergonomía de un sistema de un solo uso.

En este vídeo, verás que el operario, básicamente, está cargando el polvo en un sistema de molienda. Lo estamos revisando a través de la pared del aislador.

Además, en el caso de los aisladores de un solo uso, una vez más, la capacidad —la visión— de trabajar a través de la pared y ver lo que ocurre en el interior es fundamental. Pero, como ves, el operario puede sacar material de una bolsa y cargarlo fácilmente en el aislador.

Y se puede ver que no tiene ninguna restricción mientras se mueve por el interior de este aislador.

Y esto es precisamente lo que destacamos como ventaja: la ergonomía puede ser prácticamente la misma que al trabajar sin tecnología de aislamiento.

Así pues, este es un ejemplo muy bueno de cómo el operario puede desplazarse con facilidad, manipular productos, etcétera.

Además, en este vídeo se puede ver claramente el polvo que sale de la transferencia de polvo y demás.

Así pues, cuando hablamos de alta contención mediante un aislador de un solo uso, realmente tenemos la capacidad de lograr esa contención a nivel de nanogramos.

Y en este caso, incluso cuando hay una gran cantidad de polvo visible en suspensión, esto se puede mantener.

Bueno, vamos a pasar a otro vídeo.

Y volviendo más directamente al liofilizador: una vez más, este es uno de los retos a los que nos enfrentamos.

Y podríamos calificarlo como «No intentes esto en casa», porque se trata de uno de los liofilizadores más complicados en cuanto al tamaño y a la puerta, para poder garantizar la contención.

Pues bien, tenemos una puerta muy grande. Tenemos bandejas que están en altura, lo que dificulta el trabajo del operario.

Pero vemos que, en esta operación, el operario tiene que sacar la bandeja del liofilizador tras el proceso de liofilización y trasladarla a una cabina de flujo laminar para continuar con el trabajo.

Así pues, una vez más, en esta estrategia están utilizando realmente el EPI como mecanismo principal para garantizar la seguridad de los operarios.

Y luego utilizan la sala principalmente como dispositivo de contención, para después colocar las bandejas en la cabina de flujo laminar.

[Scott Patterson] 17:50 – Así pues, en este caso, que se trata de una aplicación muy compleja, se nos ocurrió una solución única que se muestra gráficamente aquí en este dibujo. En esta solución, podrás hacerte una idea de cómo la tecnología de un solo uso se puede adaptar con gran facilidad.

Aunque se trata de un sistema complicado, como ves, el operario se encuentra, por así decirlo, dentro de una cabina que lo separa por completo del proceso. Dentro de esa caja, introduce la mano a través de los guantes para sacar las bandejas del liofilizador.

Se puede ver la fila de guantes a ambos lados, sobre todo a la derecha del operario, desde donde puede girarse y entregar la bandeja a otro operario. A continuación, ese operario lo colocará sobre la mesa, detrás del primer operario.

Así pues, estamos imitando exactamente lo que vimos en el vídeo: se sacan las bandejas del liofilizador y luego se colocan en una zona para seguir trabajando, descargar las bandejas, etcétera. Pero todo esto se lleva a cabo en una cabina de aislamiento, sin recurrir al EPI ni a la sala como método principal de contención.

Más ejemplos

Hay todo tipo de liofilizadores diferentes. El último que vimos era muy complicado, con una puerta muy grande y varias bandejas colocadas en una posición poco ergonómica.

Esta es la parte más sencilla: un pequeño liofilizador de laboratorio y de formulación, como el que vemos en la imagen de la izquierda. En este caso, es probable que ni siquiera se trate de una operación conforme a las buenas prácticas de fabricación (cGMP). Lo vemos instalado en un entorno de laboratorio, pero, de nuevo, el cliente estaba interesado en contar con algún sistema de contención para una situación de fallo.

A la derecha se puede ver un aislador de presión estática muy sencillo. No circula presión positiva ni negativa en el interior del aislador, pero el aislador de presión estática está instalado para hacer frente a una situación de anomalía. Cualquier material que pudiera llegar al medio ambiente queda confinado dentro del aislador.

Así pues, un diseño muy básico y sencillo para cumplir ese requisito.

De nuevo, pasando quizá a una escala ligeramente mayor, aunque posiblemente dentro del mismo ámbito —en cuanto al tamaño de una planta piloto—, algo para fabricar suministros clínicos, contamos con un liofilizador con puerta y varias bandejas.

Aquí hemos instalado el mismo tipo de sistema de aislador de un solo uso. Una vez más, es un método simplista, ya que se basa en la presión estática. Puede que este no sea un entorno conforme a las buenas prácticas de fabricación actuales (cGMP), pero, una vez más, estamos tratando de garantizar la contención dentro del aislador durante una situación de anomalía.

Verás que, en la parte inferior derecha del esquema del sistema de contención, se encuentra el sistema «bag-in, bag-out». Esa es una de las tecnologías de transferencia que analizaremos brevemente aquí.

Bueno, pues aquí tenemos una pregunta de la encuesta. Le cedo la palabra a nuestro presentador para la pregunta de la encuesta.

[Kyle] 20:56 – Gracias, Scott. Ha llegado el momento de nuestra primera encuesta.

Voy a leer rápidamente la pregunta: selecciona una opción y haz clic en «Enviar». La siguiente diapositiva mostrará los resultados en tiempo real.

Nuestra pregunta es: ¿Consideraría utilizar un aislador de un solo uso en un proceso aséptico para reducir el riesgo de contaminación por partículas o carga microbiana?

Las opciones son:

• En estos procesos ya utilizamos aisladores de un solo uso.
• Si se utilizan aisladores de un solo uso, ¿te refieres a reutilizarlos y esterilizarlos?
• No utilizamos aisladores de un solo uso.
• No utilizamos productos de un solo uso, pero lo tendremos en cuenta.

Tómate un momento para pensar en tu respuesta. Mientras tanto, Scott, ¿te gustaría dar más detalles sobre esta cuestión mientras la gente vota?

[Scott Patterson] 21:46 – Sí, sin duda vemos que una de las áreas de crecimiento del sector es el procesamiento aséptico. Además, a menudo es necesario que el proceso de liofilización se realice en condiciones asépticas, por lo que se trata de un ámbito interesante.

Porque es necesario que haya contención, que se mantengan las condiciones asépticas, y además hay que tener en cuenta otros aspectos relacionados con la contaminación, las partículas y demás. Es interesante ver cómo las distintas empresas abordan las medidas técnicas de control para este tipo de procesos.

[Kyle] 22:30 – Vale, muy bien. Eso debería haber dado a todos tiempo suficiente para pensárselo. Echemos un vistazo a cómo han sido las respuestas.

[Scott Patterson] 22:48 – Parece que tenemos una distribución bastante uniforme.

[Kyle] 22:55 – Sí, así es. Scott, ¿es este el resultado que esperabas?

[Scott Patterson] 22:59 – Sí, creo que tanto en lo que respecta al procesamiento aséptico como a la elección de la tecnología, está claro que la tecnología tradicional de paredes rígidas, como los aisladores de paredes rígidas, ha sido la solución más habitual. Sin embargo, existe una demanda cada vez mayor de aisladores de un solo uso.

[Scott Patterson] 23:19 – Bien, pues seguiremos repasando las soluciones de contención que se han aplicado a los liofilizadores. Así que, una vez más, estamos pasando de un proceso que no cumple con las normas cGMP a un aislador que cuenta con un entorno controlado en su interior. Así pues, el interior sería, digamos, un entorno de grado A o de grado B. Por lo tanto, no se considera un entorno aséptico, pero sí es un entorno controlado que permite crear ese espacio limpio.

Esto se lleva a cabo mediante un sistema de presión negativa o de presión positiva. Por lo tanto, normalmente, en el proceso de liofilización, nos encontramos con una presión positiva y utilizamos un sistema con filtros HEPA para renovar el aire del interior y conseguir así un nivel de partículas tan bajo como el de grado A. De nuevo, existe un pequeño diferencial de presión entre el interior y el exterior del aislador, pero se trata de una tecnología habitual que permite controlar el entorno interior para crear ese espacio limpio.

Así pues, esto supone un avance respecto a esos ejemplos de presión estática que hemos dado, que pueden estar suministrando realmente el producto en un entorno de buenas prácticas de fabricación (GMP) o quizá no. Sin duda, aquí hay algo para el modo de producción.

Y el siguiente paso es crear unas condiciones asépticas en el interior del aislador de un solo uso. Así pues, cada vez es más habitual contar con un lado aséptico en el aislador para el proceso de liofilización. Además, el sistema de un solo uso es el proceso más habitual para crear condiciones asépticas, lo que incluye el uso de vapor de peróxido de hidrógeno (el proceso VHP) para llevar a cabo la esterilización.

Así pues, una vez más, el mismo sistema que controla la presión —una presión positiva en el interior— también contribuye a completar los ciclos del proceso de VHP, es decir, a llevar a cabo la deshumidificación y todos los ciclos necesarios para crear esa condición aséptica.

Así pues, en este caso, el aislador de un solo uso puede ofrecer la ventaja de que se pueda reutilizar. Puede someterse a varios ciclos o, para reducir el riesgo de contaminación cruzada, puede tratarse realmente de un aislador de un solo uso que se deseche tras su uso, de modo que se mitigue el riesgo de cualquier tipo de contaminación cruzada.

[Scott Patterson] 25:48 – Pasando ahora a la tecnología de transferencia, esta desempeña un papel clave en la contención. Es relativamente fácil rodear el proceso con un aislador y conseguir un alto nivel de contención, pero, obviamente, necesitamos que el producto entre y salga, ya que se trata de un proceso. Por lo tanto, tenemos que recurrir a diferentes tecnologías para gestionar esas entradas y salidas.

Las distintas tecnologías podrían utilizarse por diferentes motivos, teniendo en cuenta, una vez más, cuál es el siguiente proceso al que se someten los materiales durante la transferencia. Cuando sacamos los materiales del liofilizador, ¿adónde van a continuación? ¿En qué consiste el proceso? ¿Será necesario volver a utilizar un recipiente de contención para el trasvase del producto? Hemos visto casos en los que, al tratarse de un producto líquido, no se ha prestado mucha atención a la contención. Entonces, ¿el traslado va a requerir medidas de contención? ¿Qué tamaño tienen los materiales que se transfieren? Esto puede ser fundamental a la hora de determinar qué tecnología se utiliza y cómo se lleva a cabo la transferencia.

¿Será necesario aplicar medidas de control aséptico en las transferencias? ¿Tenemos que mantener unas condiciones de esterilidad mientras realizamos la transferencia de entrada y salida del aislador de ingeniería? Si nos fijamos en ello, hay diferentes tecnologías. Uno de los más habituales es el puerto de transferencia rápida (RTP). Aquí, a la izquierda, mostramos un aislador sencillo y flexible, un aislador de un solo uso, que cuenta con el RTP, por así decirlo.

En este caso, al igual que en un sistema de pared rígida, la brida alfa está diseñada para fijarse de forma permanente al aislador. A continuación, como se puede ver a la derecha, los contenedores que transportan el producto hacia dentro y hacia fuera cuentan con la brida beta para conectarse a esa brida alfa. Por lo tanto, es multiuso, lo que permite realizar múltiples traslados hacia y desde el aislador.

Además, está la bolsa «beta», que se ve en la imagen de la parte inferior derecha. La bolsa Beta combina la tecnología del puerto de transferencia rápida y sus ventajas —entre ellas, la posibilidad de realizar transferencias asépticas— con la tecnología flexible de un solo uso de la bolsa Beta. La bolsa Beta también ofrece una buena relación calidad-precio en cuanto a tamaños y es un poco más ligera para los traslados, por lo que presenta algunas ventajas.

Otra opción es la tecnología de caja de paso, que es muy habitual en los aisladores de pared rígida, tal y como se muestra a la derecha. Como ves, este aislador de la derecha tiene una pequeña caja por la que se introducen los materiales de forma controlada, y luego se abre la puerta para sacar el producto. A la izquierda se muestra la misma tecnología, pero en su versión flexible de un solo uso. La caja de paso utiliza cremalleras para introducir y sacar el material.

Es una buena tecnología y se pueden hacer muchas cosas con ella. Sin embargo, entre los retos que plantea se encuentra el tamaño del traslado, tanto en cuanto a dimensiones como a peso. Como se puede ver, sobre todo en la parte derecha, la caja de transferencia de los aisladores es relativamente pequeña, lo que puede dificultar el traslado de objetos pesados y de gran tamaño. Es posible que estos artículos solo se puedan manipular con un guante mientras se está dentro del aislador.

Además, en el caso de los sistemas de caja de paso, hay que tener cuidado con los usos múltiples de la caja de paso. Cada vez que lo exponemos a la atmósfera, existe un riesgo. Por lo tanto, es necesario realizar un análisis de riesgos para evaluar los posibles riesgos de exposición.

La siguiente tecnología es la de «bag-in-bag-out», que, en realidad, es la tecnología de un solo uso. Esto resulta extremadamente eficaz para tamaños grandes y, gracias al sistema de aislamiento, no ocupa mucho espacio. A la izquierda se puede ver que, en esencia, se trata de una ampliación del aislador de un solo uso. Es un manguito flexible que está conectado al sistema aislante.

La imagen del centro muestra una transferencia —en este caso, de polvo— al manguito. A continuación, se realiza un sellado seguro y un proceso de engarzado independiente, por así decirlo, para separar el manguito del sistema de contención. Ahora, este material puede pasar a la siguiente operación o a lo que sea necesario hacer.

La ventaja de este sistema, en comparación con el sistema de caja de paso, es que el manguito, como se ve en la parte izquierda, nunca ha estado dentro de la zona de contención. La funda está completamente limpia y los operarios pueden manipularla desde el exterior; después, se puede recoger y trasladar a donde sea necesario. Mediante el uso de un precintado seguro y un proceso independiente, como el sistema de engarzado, esto se puede llevar a cabo sin riesgo alguno de exposición ni de que el producto quede expuesto al exterior en ningún momento.

Por último, analizamos la tecnología de las válvulas de mariposa divididas. Se trata de una tecnología interesante porque combina la idea de alta contención con la transferencia. Algunos de los sistemas disponibles actualmente también pueden utilizarse en un proceso aséptico, lo que permite realizar trasvases asépticos.

En este caso, mostramos la válvula de mariposa dividida conectada a una botella de plástico. Sin embargo, uno de los retos que plantean las válvulas de mariposa divididas es el tamaño de la conexión. Por su propia naturaleza, se trata de válvulas de mariposa y, al abrirse, la oblea —en este caso, un sistema de dos obleas— queda situada justo en medio del proceso de transferencia.

En lugar de tener, por ejemplo, una válvula de mariposa dividida de 6 pulgadas de diámetro con una abertura real de 6 pulgadas, lo que tienes en esencia son dos medias lunas separadas por el disco de la válvula situado en el centro. Es una buena tecnología y resulta adecuada para determinados tipos de transferencias, pero, debido a las limitaciones de tamaño y a la presencia de la oblea en el centro, puede resultar algo restrictiva.

[Scott Patterson] 32:11 – A continuación, vamos a analizar la validación de la limpieza en el proceso de liofilización y algunos de los ahorros de costes asociados a ella.

La comparación que vamos a realizar en las próximas diapositivas es entre el aislador de un solo uso y un aislador de paredes rígidas. No obstante, podríamos realizar análisis similares al examinar otras tecnologías que se utilizan habitualmente en la liofilización, como las cámaras de aire de barrera (RAB) o simplemente el uso de la sala limpia.

En esos casos, analizaríamos factores como los costes energéticos y el mantenimiento de los sistemas de filtros HEPA, las salas, etc. También tendríamos en cuenta cómo supervisar y limpiar la sala blanca, la limpieza y el mantenimiento de las barreras de acceso restringido (RAB), así como la cantidad de EPI necesaria, sobre todo cuando la sala blanca actúa como principal mecanismo de contención.

No solo evaluaríamos el coste del EPI, sino también el tiempo necesario para ponerse la bata y realizar las actividades relacionadas. Estos son los tipos de factores que incluiríamos en este tipo de comparaciones.

En este caso, sin embargo, nos centraremos en una breve comparación entre los aisladores de un solo uso y los aisladores de pared rígida.

Pero antes de entrar en materia, tenemos nuestra segunda pregunta de la encuesta. Le cedo la palabra a nuestro presentador para que responda a esta pregunta de la encuesta.

[Kyle] 33:20 – Vale, gracias. Y ahora, otra encuesta. Si alguien se ha perdido la primera, solo tiene que seleccionar una opción, hacer clic en «Enviar» y esperar a que aparezca la siguiente diapositiva para ver los resultados en tiempo real.

La pregunta es:

¿Consideras que los productos de un solo uso reducen los procedimientos operativos estándar (SOP) de validación de la limpieza en tus procesos?

• En nuestros procesos no utilizamos productos de un solo uso.
• Sí, hemos comprobado que los productos de un solo uso son eficaces.
• No, seguimos estando obligados a limpiar los productos de un solo uso.

Una vez más, tómate un momento para pensar en ello. Scott, ¿te gustaría dar más detalles sobre esta cuestión?

[Scott Patterson] 34:06 – Sí. Así pues, es un tema interesante y, en cierta medida, siempre se decide empresa por empresa, sobre todo en el departamento de calidad.

Las decisiones sobre cómo o cuándo utilizar productos de un solo uso —y cómo evaluar la limpieza, ya sea una descontaminación para la retirada o una limpieza completa— varían considerablemente.

Efectivamente, observamos que los departamentos de calidad de las distintas empresas aplican diversas estrategias. Realmente resulta muy instructivo ver cómo cada proceso —y, de hecho, cada empresa— aborda la implantación de productos de un solo uso en lo que respecta a la limpieza.

[Kyle] 34:45 – Vale, muy bien. Es tiempo más que suficiente para que todos voten, así que veamos qué resultado ha habido.

Ya está. Una vez más, estos son los resultados. ¿Te llama la atención algo de eso, Scott?

[Scott Patterson] 34:57 – Sí, está claro. Una gran parte de nuestros asistentes afirma que los productos de un solo uso les han resultado eficaces.

Esto pone de manifiesto que la tecnología de un solo uso no es, en realidad, tan nueva. Sin embargo, el abanico de procesos a los que se está aplicando se está ampliando considerablemente.

Esto nos indica que la tecnología de un solo uso se está implantando en una amplia variedad de procesos.

[Kyle] 35:31 – Vale, muy bien. Pasaremos ahora a la parte final del seminario web.

[Scott Patterson] 35:44 – Y así volvemos al tema de la limpieza. En una publicación reciente de la Asociación de Medicamentos Parenteral (PDA), se aborda un tema que está suscitando un gran debate entre los expertos del sector: las superficies que no entran en contacto con el producto.

Por lo general, es sencillo: una superficie es o bien una superficie en contacto con el producto, o bien una superficie que no está en contacto con el producto. En ese sentido, suele ser una cuestión de blanco o negro.

Sin embargo, en esta publicación de la Asociación de Medicamentos Parenterales, el debate gira en torno al contacto indirecto con el producto. Esto resulta interesante porque la definición de «contacto indirecto con el producto», a diferencia de la categorización tajante entre «contacto con el producto» y «sin contacto con el producto», se refiere a las superficies situadas cerca de productos abiertos.

Esa es una definición perfecta y, tal y como se indica en esta guía, es directamente aplicable a situaciones en las que se utilizan liofilizadores.

En un liofilizador, las bandejas y el espacio interior del mismo no son, técnicamente hablando, superficies en contacto con el producto. Sin embargo, se encuentran muy cerca de productos que podrían estar abiertos. Si se sale un tapón o ocurre algo similar, el riesgo de que las partículas en suspensión en el aire penetren en el producto se convierte en una amenaza muy real.

Teniendo esto en cuenta, al trabajar con un liofilizador y con la tecnología de aislamiento que lo acompaña, todas estas superficies se consideran zonas que deben limpiarse para evitar el riesgo de contaminación cruzada.

Ese es precisamente el objetivo. Aunque, por definición, se podría argumentar que las superficies del aislador no están en contacto con los productos, se encuentran muy cerca de productos que podrían estar abiertos.

Tal y como se indica en estas directrices, debemos tratarlas como superficies en contacto con el producto, con métodos de limpieza validados.

[Scott Patterson] 37:55 – A continuación, vamos a ver qué significa eso. Si se utiliza un liofilizador, habrá que limpiar las superficies; se trata de superficies de acero inoxidable, que son reutilizables.

Sin embargo, si nos fijamos en la tecnología de aislamiento que se podría aplicar, nos encontramos con un caso muy diferente.

En la imagen que se muestra, aparecen aisladores prácticamente idénticos que realizan el mismo proceso. El aislador de pared rígida se muestra en la parte inferior izquierda, y el aislador flexible está en el centro. Se trataba de aisladores idénticos, pero el aislador flexible se desarrolló específicamente para llevar a cabo la validación durante el proceso, fabricar lotes de validación del producto, etcétera.

Se puede apreciar la diferencia en cuanto a los requisitos de limpieza. En el caso del aislador de pared rígida, la superficie de limpieza —es decir, la superficie que hay que limpiar— es de unas 20 000 pulgadas cuadradas. Es una cantidad enorme de limpieza, y eso sin contar las superficies de los guantes, que pueden ser unas de las más difíciles de limpiar.

Por el contrario, en el caso del aislador de un solo uso, lo vamos a desechar después de utilizarlo. Básicamente, no hace falta limpiarlo. Puede que haya que humedecer un poco o realizar alguna preparación, pero hemos eliminado prácticamente por completo la limpieza.

Al eliminar la limpieza, también eliminamos los procedimientos operativos estándar (SOP) asociados. Como todos sabemos, reducir los tiempos de procesamiento estándar supone una gran ventaja. Además, eliminamos los procesos de validación vinculados a esos procedimientos operativos estándar (SOP).

La tecnología de un solo uso ofrece otra ventaja interesante en comparación con la tecnología de pared rígida. En el aislamiento mediante liofilización, se tiende a realizar pruebas de guantes y de integridad en sistemas de pared rígida, lo que requiere otro procedimiento operativo estándar (SOP).

Gracias a la tecnología de un solo uso, se puede comprobar la integridad de todo el conjunto en fábrica antes de enviarlo al cliente para su uso. Esto reduce el número de procedimientos operativos estándar (SOP), los requisitos de validación y los costes asociados.

Todo ello contribuye a reducir los costes y los riesgos, así como a mejorar la eficiencia en el uso de los equipos y la tecnología.

Aquí vemos la principal ventaja de la tecnología de un solo uso: la posibilidad de desechar el sistema en lugar de limpiarlo, lo que reduce considerablemente los costes y mejora la eficiencia general.

[Scott Patterson] 40:24 – Por eso, también tenemos en cuenta el rendimiento de la tecnología de un solo uso. ¿Cuál es su capacidad?

Al principio del seminario web, mostramos una diapositiva en la que se indicaba que los proyectos de contención tienen actualmente como objetivo alcanzar valores inferiores a 100 nanogramos por metro cúbico en cuanto al rendimiento de la contención.

¿Qué hay de la contención en el proceso de liofilización? Al igual que nuestro amigo Sasquatch, es muy, muy difícil encontrar datos sobre la contención en la liofilización.

El motivo es que obtener datos puede resultar complicado. ¿Podemos obtener datos en tiempo real sobre estos procesos? Por lo general, no se realizan muchas evaluaciones de productos en funcionamiento o activos. Normalmente se utiliza la metodología de pruebas sustitutivas, pero en este caso, ¿cómo podemos simular el proceso?

En la liofilización, partimos de un líquido. En el mejor de los casos, eso no nos supondrá ningún riesgo. Por lo tanto, el riesgo es bastante bajo, y las medidas de contención establecidas sirven, en realidad, para proteger el producto de la contaminación externa, las bacterias y demás.

Sin embargo, tras el proceso de liofilización, existe el riesgo de contaminación y exposición a través del aire. Ahí es donde la contención del aislamiento cobra una importancia fundamental. Pero, ¿cómo podemos reproducir esa situación para realizar las pruebas?

Es un proceso muy difícil de reproducir y sobre el que recabar datos. Esto hace que resulte complicado determinar con certeza cuál es el rendimiento de un aislador en un proceso de liofilización.

En su lugar, nos basamos en conjuntos de datos procedentes de procesos similares. Por ejemplo, el protocolo SMEPAC de la ISPE se suele aplicar a los estudios de contención. Buscamos otros conjuntos de datos que nos ofrezcan un alto nivel de fiabilidad.

Al fin y al cabo, para eso se ha diseñado la prueba SMEPAC: para ofrecer un alto nivel de confianza en que el sistema de contención funcionará como es debido.

[Scott Patterson] 42:35 – Así pues, una de las cosas a las que nos referiríamos es al uso de un aislador de un solo uso. En este caso, se trata de un conjunto de datos procedente de un sistema de pesaje y dosificación.

En este caso, en un proceso de pesaje y dosificación, manipulamos el producto sin ningún tipo de protección. El polvo que hay en el interior, en este caso, es un sustituto, y lo que estamos observando es polvo en suspensión en el aire.

Podemos ver que tenemos que aislar a los operadores del proceso. Creo que la clave está en la caja dorada del centro.

Como puedes ver, hemos medido las partículas en suspensión en el interior del aislador. En concreto, utilizábamos un sistema de presión negativa y, en el filtro de extracción, observamos 506 microgramos por metro cúbico de producto.

Así pues, sabemos que había un problema en el interior y sabemos que había partículas en suspensión en el aire. A la derecha se puede ver que el aislador superó la prueba, que exigía una concentración inferior a 60 nanogramos por metro cúbico.

En cuanto a la forma en que se aplicó el análisis estadístico, el aislador cumplió todos los requisitos.

Utilizamos conjuntos de datos como este para compensar la falta de datos sobre los liofilizadores. Al analizar los escenarios de contención y los retos que plantean procesos similares, podemos empezar a adquirir un alto grado de confianza en que la tecnología de aislamiento funcionará correctamente, incluso en condiciones de anomalía.

Esto es especialmente cierto cuando podemos demostrar que hubo una concentración cuantificable de partículas en suspensión en el aire, como en este ejemplo.

[Scott Patterson] 44:15 – Bueno, para terminar, echemos un vistazo a esta comparación entre los sistemas de un solo uso y los de pared rígida.

Desde un punto de vista puramente económico, nos centramos en los gastos de capital (capex) y los gastos de explotación (opex).

Aquí tienes un análisis muy breve con solo los puntos clave.

En cuanto a los gastos de capital, los proyectos de un solo uso suelen suponer un coste equivalente al 20 % o menos del coste de un aislador de pared rígida. Así pues, en esa comparación directa, se observa un ahorro enorme en los gastos de capital.

También sabemos que el tiempo necesario para implantar un sistema de un solo uso es mucho menor. El tiempo dedicado a la ingeniería es menor, las maquetas no son tan importantes porque los sistemas flexibles se adaptan mejor a las necesidades de los operarios, y se pueden realizar cambios incluso después de la puesta en marcha inicial del aislador.

Los plazos de los proyectos se reducen considerablemente, y los plazos de puesta en marcha y validación también son mucho más cortos. Así pues, en lo que respecta a las inversiones de capital, se produce un importante ahorro de costes.

Desde un punto de vista retórico, surge la siguiente reflexión: «Vale, pero entonces tengo que comprar material de consumo». Sin embargo, siempre es necesario realizar una comparación directa entre los costes de limpieza de un aislador de pared rígida y los costes de eliminación de un aislador de un solo uso.

Hemos trabajado en proyectos en los que los clientes, literalmente, completan un proceso, desechan el aislador, instalan otro aislador flexible y están listos para fabricar un producto diferente en cuestión de horas. Eso es imposible de hacer con un aislador de pared rígida, teniendo en cuenta la validación de la limpieza, los tiempos de retención y otros procesos necesarios.

Más allá de los costes cuantificables en términos de capex y opex, también tenemos en cuenta la mitigación de riesgos.

La mitigación de riesgos mediante un aislador de un solo uso tiene como objetivo principal evitar la contaminación cruzada. Siempre existe la posibilidad de que queden restos, lo que se define como el producto que no se ha eliminado por completo de una superficie.

Si pensamos en el proceso de liofilización, esas superficies que no están en contacto directo con el producto, o que lo están de forma indirecta, deben tratarse, en este caso, como superficies en contacto con el producto. Queremos evitar que el polvo residual o el polvo retenido pase del lote 1 al lote 2 o del producto A al producto B.

Hay una serie de riesgos que se mitigan por completo gracias al uso de tecnología de un solo uso. En los sistemas de un solo uso, la contaminación se controla mediante la descontaminación y posterior eliminación del aislador.

[Kyle] 47:55 – Muchas gracias.

Así que, a todos los que estáis viendo el programa, enviad vuestras preguntas. Solo tienes que escribir en el cuadro de la esquina superior izquierda de la pantalla, hacer clic en «Enviar» y esperar a saber si se leen en voz alta.

Nos están llegando bastantes preguntas, así que vamos a empezar con esta: ¿un aislador de pared flexible es de un solo uso o se puede utilizar varias veces?

[Scott Patterson] 48:11 – Sí, esa es siempre la pregunta, porque parece que, después de usarlo, sigue como nuevo. No es una cuestión de solidez.

La tecnología flexible, si se aplica correctamente, ofrece la ventaja, en términos de solidez, de poder utilizarse en numerosas operaciones. La pregunta sigue siendo: ¿por qué limpiarlo? La limpieza tiene un coste, a diferencia de la eliminación de residuos. ¿Y por qué correr el riesgo de que se produzca una contaminación cruzada?

La tendencia general en el sector es utilizar productos de un solo uso y desecharlos, para evitar el coste y el riesgo que supone su limpieza.

Pero no es por una cuestión de solidez. Un aislador bien fabricado, con los materiales adecuados, podría utilizarse para muchísimos lotes del proceso.

[Kyle] 49:16 – Vale, gracias. Pasemos a la siguiente pregunta: tras utilizar un aislador de un solo uso, ¿cómo se desecha? ¿Se considera una tecnología sostenible?

[Scott Patterson] 49:22 – El método habitual de eliminación de un sistema de un solo uso —y, a modo de referencia, el aislador típico está fabricado con un material flexible a base de polietileno— es la incineración.

Cuanto más tóxico es el material, más probable es que se destine a la incineración. El polietileno puede incinerarse sin riesgo para el medio ambiente.

También existe la opción de desecharlo en un vertedero, dependiendo del grado de contaminación y del material que contenga.

En lo que respecta a la sostenibilidad, se trata de un tema fascinante que se está investigando bastante en el ámbito biofarmacéutico. Dado que utilizamos, literalmente, miles de toneladas de productos de un solo uso, surge la pregunta de qué ocurre con ellos.

Los estudios demuestran que el proceso de limpieza —que consume grandes cantidades de agua, disolventes y energía— genera un volumen muy elevado de residuos. A menudo, esa agua contaminada también se destina a la incineración.

Los estudios indican que, desde el punto de vista de la sostenibilidad, resulta más eficiente utilizar un producto de un solo uso e incinerarlo que producir agua WFI, utilizarla para la limpieza, contaminarla y, a continuación, incinerarla.

Así pues, cada vez son más los estudios que demuestran que los productos de un solo uso son sostenibles.

[Kyle] 51:06 – Vale, tengo aquí una pregunta muy interesante: ¿sigue siendo obligatorio el uso de EPI para los operarios cuando se utiliza un aislador?

[Scott Patterson] 51:14 – Trabajamos mucho con los clientes en este tema. La decisión depende siempre de cada empresa y de sus requisitos de seguridad.

También depende de cómo se sientan los empleados y del nivel de riesgo con el que se sientan cómodos.

La realidad es que todo gira en torno a los datos, los datos y los datos.

Hemos trabajado con clientes que empiezan equipados con EPI completo, incluidos los respiradores con purificador de aire motorizado (PAPR). Gracias a la formación, la supervisión y la recopilación de datos, han podido reducir ese nivel a un EPI de menor categoría.

Es posible reducir los requisitos en materia de EPI, pero lo que solemos observar es una progresión. Las empresas comienzan utilizando EPI completo para contener cualquier riesgo y, a medida que recopilan datos, van reduciendo su uso.

Algunas empresas prefieren adoptar un enfoque de «doble seguridad», manteniendo la tecnología de aislamiento para garantizar la seguridad de la sala y del operario, al tiempo que siguen utilizando el EPI como una capa adicional de protección.

[Kyle] 53:03 – Vale, gracias. Alguien ha preguntado aquí: ¿cómo se descontamina el aislador flexible tras descargar los productos liofilizados?

[Scott Patterson] 53:10 – Existen diversos métodos, dependiendo del compuesto.

Puede ser tan sencillo como humedecerlo con agua utilizando un pulverizador o botellas con pulverizador. Algunas empresas van más allá y utilizan productos humectantes a base de disolventes o incluso realizan una limpieza completa.

Los aisladores de un solo uso fabricados en polietileno suelen ser resistentes a los disolventes. Si para la descontaminación o la destrucción se necesita un disolvente, no hay ningún problema en rociarlo dentro del aislador.

A continuación, el disolvente puede recogerse en el interior del aislador o drenarse. A continuación, el proceso de retirada del aislador garantiza que ni la sala ni los operarios queden expuestos.

[Kyle] 54:28 – Vale, muy bien. Me temo que ya se nos ha acabado el tiempo de hoy, así que solo me queda dar las gracias de todo corazón a Scott por su magnífica presentación y, por supuesto, a ILC Dover por patrocinar esta sesión.

A todos los que estáis escuchando: es posible que hayáis tenido algunos problemas de audio con el segundo vídeo. Cuando se publique la versión bajo demanda dentro de poco, eso se habrá solucionado.

No dudes en ver la versión bajo demanda cuando esté disponible en nuestra página web.

Echa un vistazo a nuestras actualizaciones diarias y únete a nuestro grupo de LinkedIn, «Business Review Webinars».

Gracias a todos una vez más. Espero que todos disfrutéis del resto del día.

A medida que aumenta la potencia de los principios activos, también lo hace la necesidad de contar con soluciones de contención que reduzcan los riesgos de contaminación cruzada sin suponer un gasto excesivo. A ILC Dover le gustaría compartir contigo un informe técnico exclusivo en el que se presentan los datos que respaldan las soluciones de contención flexibles, así como análisis de costes de los productos de un solo uso...