Webinar: Macinazione e micronizzazione di polveri farmaceutiche in ambienti ad alto livello di contenimento

Introduzione

[Relatore] 0:05 – Oggi lanciamo ufficialmente sul mercato nordamericano il Modulo di controllo atmosferico, l’ultima novità della gamma di prodotti ILC Dover, che migliorerà le prestazioni di qualsiasi sistema di isolatori flessibili ArmaFlex. Questa riconfigurazione e ottimizzazione del nostro sistema di sfiato a getto già disponibile sul mercato consiste in un modulo "plug-and-play" in grado di gestire automaticamente i parametri di processo e la pressione all'interno dell'isolatore flessibile.

Abbiamo riprogettato questo prodotto appositamente per il mercato nordamericano, ma sono disponibili modelli equivalenti per i mercati europei e asiatici. Nel corso di questo webinar potrete approfondire le prestazioni del modulo di controllo atmosferico; se desiderate ulteriori informazioni, vi invitiamo a contattare il vostro referente locale di ILC Dover o a visitare il nostro sito web all’indirizzo ilcdover.com. Grazie e buona visione del webinar.

[Paul Bento] 1:07 – Ciao, buongiorno o buon pomeriggio, a seconda di dove vi trovate. Vorrei ringraziare e dare il benvenuto a tutti voi per aver partecipato a questo webinar organizzato da ILC Dover. ILC Dover è leader mondiale nella progettazione e nella produzione di soluzioni protettive flessibili su misura per applicazioni critiche nei settori aerospaziale e farmaceutico.

Mi chiamo Paul Bento ed è per me un grande piacere condurre la sessione di oggi, durante la quale parleremo della macinazione e della micronizzazione delle polveri farmaceutiche in ambienti ad alto livello di contenimento. La produzione di prodotti contenenti polveri micronizzate è in crescita, in particolare per le somministrazioni per via inalatoria e iniettabile, con dimensioni delle particelle che variano generalmente da due a venti micron. Ciò rappresenta una sfida enorme in termini di contenimento di particelle così piccole.

Oggi esamineremo da vicino la micronizzazione a secco, che in sostanza può essere ottenuta tramite riduzione meccanica delle dimensioni, ad esempio utilizzando mulini conici o a martelli, oppure ricorrendo a mulini a getto (Jet Mills) che sfruttano l’energia del fluido. La micronizzazione trova applicazione in diversi ambiti, dalla sintesi chimica agli impianti di produzione di forme farmaceutiche solide per uso orale. Questo processo richiede molta energia e molto spesso provoca una sovrapressione all'interno dell'apparecchiatura. A ciò si aggiunge il fatto che il settore sta ricorrendo sempre più spesso all’uso di sostanze chimiche molto potenti, con il risultato che il rischio di esposizione per il personale operativo è molto elevato.

Nel corso di questo webinar parleremo di come la tecnologia di contenimento monouso possa essere utilizzata per migliorare facilmente i processi esistenti. Questa tecnologia è ormai diventata uno standard e un fattore di facilitazione in applicazioni completamente nuove, consentendo di risparmiare sui costi e sul tempo e rendendo i processi di scalabilità più semplici e rapidi.

Il relatore di oggi sarà Scott Patterson, vicepresidente del supporto tecnico per il settore farmaceutico e biofarmaceutico. Scott lavora presso ILC Dover da oltre 14 anni e guida lo sviluppo di soluzioni innovative per i settori farmaceutico e biofarmaceutico attraverso l'utilizzo della tecnologia di contenimento monouso. Avremo il piacere di avere con noi David Howes, responsabile dello sviluppo dei prodotti e delle nuove attività. David vanta una vasta esperienza nella gestione delle polveri e illustrerà come mitigare i rischi utilizzando il modulo di controllo della pressione atmosferica.

Prima di iniziare, vorrei informarvi che, qualora aveste bisogno di porre delle domande, vi prego di digitarle nell'apposito campo e di cliccare su "Invia". Al termine della presentazione, dedicheremo un po’ di tempo a rispondere a tutte le vostre domande. E ora, diamo il benvenuto a Scott. Parlateci di questa tecnologia.

[Scott Patterson] 4:01 – Grazie e benvenuti alla nuova edizione della fiera virtuale di ILC Dover. Oggi parleremo della macinazione e della micronizzazione delle polveri farmaceutiche in ambienti ad alto livello di contenimento. Questo programma di webinar verterà su argomenti quali i sistemi di macinazione e micronizzazione e le sfide relative al contenimento per ciascuna tipologia.

Effettueremo una valutazione degli aspetti critici che possono influire sulle prestazioni di contenimento. Realizzeremo un primo caso di studio su un processo combinato ad alto contenimento in cui utilizzeremo il sistema DoverPac® ad alto contenimento per l’alimentazione e il prelievo del materiale dal processo Comil tramite sacchi FIBC.

Esamineremo i vantaggi dei sistemi monouso a contenimento flessibile per la riduzione delle dimensioni, la macinazione e la micronizzazione, per poi passare a un secondo caso di studio che prevede l’utilizzo del Modulo di Controllo Atmosferico, il quale crea una pressione negativa all’interno di un isolatore per applicazioni di macinazione e micronizzazione. E, infine, le prestazioni di contenimento: cosa si può realmente ottenere quando si utilizza un sistema di contenimento flessibile.

[Scott Patterson] 5:04 – Ecco il nostro principale problema quando ci occupiamo delle sfide relative al contenimento nei sistemi di riduzione delle dimensioni. Il primo riguarda il flusso d'aria. Disponiamo di diversi tipi di sistemi di frantumazione, che vanno dai modelli a basso consumo energetico di tipo oscillante e a mulino conico, fino ai modelli ad alto consumo energetico come i mulini a martelli, i mulini di tipo Fitzmill, i mulini a perni, i Jet Mill e i micronizzatori. Quindi, in sostanza, la differenza sta nel fatto che gli impianti a basso consumo energetico presentano un volume di ricambio d’aria inferiore durante il processo. Poi, quando arriviamo al Fitzmill, al mulino a perni e ai micronizzatori, ci troviamo a dover gestire una notevole quantità d’aria, e questa rappresenta una sfida.

Lavorare con il gas di processo e rilasciarlo senza contaminare l'area né emettere particolato. Ciò comporta anche la sfida legata alla dimensione delle particelle. Quando consideriamo i mulini a bassa energia — ancora una volta, gli oscillatori e i mulini conici — abbiamo a che fare con un materiale più granulare e con una granulometria maggiore. In primo luogo, nei mulini ad alta energia si ottiene una polvere fine che può disperdersi nell’aria e risultare più difficile da contenere.

Queste sono quindi alcune delle sfide fondamentali che prendiamo in considerazione sin dall’inizio nella progettazione di un sistema di contenimento per un impianto di riduzione delle dimensioni. In alcuni casi, i sistemi di contenimento per le applicazioni di riduzione delle dimensioni sono effettivamente considerati soluzioni complesse e tali soluzioni — almeno nella percezione comune — portano spesso a ricorrere a dispositivi di protezione individuale (DPI) o a misure di controllo basate sulla ventilazione. La ventilazione è costituita da sistemi di aspirazione locale o da cabine a flusso discendente.

Ma se consideriamo i DPI e facciamo riferimento all’ente normativo NIOSH negli Stati Uniti — e vi sono enti normativi simili in Europa e in Asia — notiamo che i DPI si collocano sempre all’ultimo posto nella gerarchia dei controlli, il che significa che rappresentano il metodo di controllo meno efficace e meno accettabile in un processo farmaceutico.

Esaminiamo anche il vertice della gerarchia, dove si verifica l’eliminazione o la sostituzione. Beh, quando parliamo di sostituzione, in realtà ci riferiamo al rischio — sostituire il rischio — e la sostanza farmaceutica o il prodotto farmaceutico rappresentano il rischio stesso, quindi ovviamente non possiamo sostituirli; è questo il processo. Quindi, al centro c'è il controllo tecnico, con cui isoliamo le persone dal pericolo. Nel corso di questa presentazione ne parleremo sempre più approfonditamente.

La filosofia di fondo consiste nel contenere il problema alla fonte. Non lasciamo che le sostanze farmaceutiche finiscano nell’atmosfera. Conteniamoli attraverso i processi di macinazione e micronizzazione, in modo da proteggere gli operatori e l'ambiente.

Ancora una volta, emergono ulteriori problematiche legate alla complessità delle soluzioni di contenimento; in questo caso, esaminiamo alcuni esempi tipici di contenimento durevole o a pareti rigide. La complessità inizia già quando si cerca di far passare macchinari pesanti attraverso una porta. È difficile da realizzare — ci vogliono uno o due operatori per farlo — e quando ciò accade, l’immagine in alto a destra mostra un’installazione permanente in cui l’attrezzatura di fresatura deve essere integrata nell’isolatore.

Quindi si tratta di un sistema fisso. Occupa spazio prezioso sul pavimento, non si può spostare facilmente e così via. Ecco quindi uno dei motivi per cui si percepisce la complessità della realizzazione di un sistema di fresatura in un ambiente di contenimento. L'adeguamento degli impianti esistenti, a meno che non si tratti di impianti di dimensioni da laboratorio, può rivelarsi molto complesso, come si può vedere dagli esempi riportati qui, e tale complessità tiene sempre conto degli operatori.

In alcuni casi gli operatori hanno un accesso limitato e devono fare i conti con condizioni ergonomiche sfavorevoli. E, vista la complessità, occorre considerare anche la pulizia finale e la manutenzione. Ciò può risultare complicato in questi isolatori di grandi dimensioni, che presentano numerose superfici da pulire: non solo le apparecchiature, ma ovviamente anche il dispositivo di contenimento, ovvero l’isolatore stesso, deve essere pulito.

Ulteriori considerazioni sul contenimento. Nel condurre una valutazione dei rischi, sia per applicazioni di riduzione dimensionale esistenti che per quelle nuove, qui vediamo il diagramma di flusso tipico della linea guida ICH Q9 — la metodologia riconosciuta nel settore farmaceutico nell’ambito di un processo di gestione dei rischi di qualità per valutare la valutazione dei rischi.

Innanzitutto, partiamo dall’obiettivo di prestazione di contenimento, che ricaviamo dal sistema di contenimento. Ma questo non è l’OEL, che si concentra sull’operatore. Esaminiamo i protocolli di campionamento: quando si tratta di applicazioni di riduzione delle dimensioni, il campionamento è sempre molto intenso. E di solito non si tratta di un solo campione, ma ce ne sono diversi, quindi dipende dalla frequenza di campionamento.

La polvere presenta un’energia minima di accensione bassa e ciò richiede l’inertizzazione? Ciò può complicare il processo, a partire dallo scambio di gas di cui abbiamo parlato nella nostra prima diapositiva, fino alla necessità di aggiungere azoto per garantire la creazione di un ambiente sicuro quando si maneggiano queste polveri a basso MIE.

Pensiamo sempre in termini di contenimento: da dove proviene la polvere? Qual era la procedura prima e qual è quella adesso? Allora, in questo caso, da dove proveniva quella polvere? Dove verrà portato dopo la fresatura? Prendiamo in considerazione i materiali a contatto con il prodotto, in particolare nel caso di contenitori flessibili, e dobbiamo garantire la conformità normativa di tali materiali.

Ma dobbiamo anche considerare i materiali che non entrano in contatto con il prodotto, per verificarne la compatibilità con i solventi e altri aspetti. In fin dei conti, ciò che conta è l'ergonomia, l'ergonomia e ancora l'ergonomia. Dobbiamo realizzare sistemi di contenimento meno complessi e di facile utilizzo per gli operatori. Vogliamo che tali operatori debbano adattarsi il meno possibile rispetto a quando lavorano senza un sistema di contenimento, pertanto l’ergonomia è un fattore fondamentale nella valutazione.

[Scott Patterson] 10:56 – Poi esaminiamo il prodotto vero e proprio e la polvere. Di quanta polvere dovremo occuparci? In un laboratorio o in un impianto pilota, potremmo avere a che fare con uno, due o tre chili: una piccola quantità di materiale. Mentre nelle produzioni in serie potremmo avere a che fare con centinaia di chili. Si riscontrano problemi di scorrevolezza, polverosità o friabilità del materiale? Questi sono fondamentali. Le polveri hanno caratteristiche di scorrimento diverse e un contenuto di umidità variabile. Ciò può comportare una modifica del progetto del sistema di contenimento e la necessità di intervenire in caso di problemi di flusso e così via.

Le attrezzature per la frantumazione — come illustrato nella prima diapositiva —: dobbiamo optare per un mulino a basso consumo energetico, oppure è necessario un mulino ad alto consumo energetico per ottenere una polvere più micronizzata o più fine? Infine, si tiene sempre conto del sistema di contenimento: come si immette il prodotto e come lo si estrae? Questo prodotto potrebbe essere consegnato in fusti, contenitori, big bag e così via, e lo stesso vale per il ritiro in negozio. Analizzeremo questi trasferimenti e vedremo in che modo possono influire sul contenimento complessivo, ma anche sul rischio di contaminazione incrociata.

Per quanto riguarda il volume della polvere, lo sviluppo in impianti di lavorazione su scala pilota è molto più facile da gestire. Spesso questi impianti di frantumazione possono essere inseriti in un isolatore o in un sistema di contenimento proprio perché sono più piccoli. In genere, l'alimentazione avviene manualmente, quindi la polvere viene trasferita nell'isolatore e immessa facilmente nella tramoggia.

Useremo l'esempio del Fitzmill L1A in alto a destra oppure quello del Jet Mill in basso a destra. In questo caso, stiamo inserendo il dispositivo di riduzione delle dimensioni all’interno dell’isolatore. In questi processi su scala ridotta — ripeto, a livello di sviluppo e di impianto pilota — il ricambio d'aria non rappresenta un problema così rilevante. In realtà, si tratta di un processo a somma zero, perché l’aria che entra nella tramoggia, attraversando la camera di macinazione – qualunque cosa essa sia – viene reimmessa nell’ambiente. Quindi, in realtà, manteniamo un volume d’aria costante e non dobbiamo fare i conti con quel ricambio d’aria davvero ingente che causa molti problemi durante la riduzione delle dimensioni.

La situazione è esattamente l'opposto quando si tratta di unità di produzione. In questo caso, ci riferiamo a un modello Fitzmill di dimensioni più adatte alla produzione — il modello D6 o il modello D12 — comunemente utilizzato nella frantumazione farmaceutica. Mostriamo sia l'esempio a sinistra, in cui è presente la tramoggia di alimentazione, sia quello in cui si preleva la polvere da un fusto per versarla nella tramoggia che alimenta il mulino. È piuttosto semplice, ma, ancora una volta, dobbiamo prestare attenzione al flusso d’aria perché, nel processo Fitzmill o in qualsiasi altro processo di tipo a mulino a martelli, il rotore crea una situazione simile a quella di un ventilatore.

Vuole aspirare aria. Come potete vedere qui, sull’isolatore abbiamo aggiunto un filtro HEPA ad alta portata per consentire l’ingresso dell’aria. Se non aggiungiamo quell’aria, potremmo influire sulla distribuzione granulometrica delle particelle e causare un surriscaldamento del processo. È davvero fondamentale capire che questo impianto vuole funzionare secondo un processo standard, come se non fosse dotato di un sistema di contenimento. Ora che abbiamo fatto entrare l’aria, dobbiamo farla uscire.

Come potete vedere sulla destra, abbiamo realizzato il contenimento con un rivestimento continuo sullo scarico del Fitzmill. Abbiamo aggiunto un filtro HEPA ad alta capacità sotto la camera di fresatura per consentire all’aria di fuoriuscire. Ci sono tantissime possibilità di implementazione che potremmo prendere in considerazione. In effetti, quando si tratta di sistemi ad alto livello di contenimento, in particolare per quanto riguarda lo scarico di questo filtro HEPA ad alta portata, è fondamentale considerare che il design debba prevedere la possibilità di sostituire il filtro in tutta sicurezza. Quindi, dato che dobbiamo rimuovere il filtro, gli operatori presenti nell'ambiente rimangono comunque protetti.

Altri aspetti critici che incidono sulle prestazioni di contenimento — e, ancora una volta, tenendo conto delle complessità. Il sistema di contenimento può essere installato a posteriori sull'apparecchiatura con modifiche hardware minime o nulle. Riteniamo che questo concetto di adeguamento sia estremamente importante perché, se dovessimo apportare numerose modifiche all'hardware, ciò potrebbe comportare cambiamenti nelle procedure operative standard (SOP). Ciò potrebbe comportare modifiche nella procedura di convalida. Il costo del rinnovo è molto elevato. Stiamo quindi cercando soluzioni per implementare misure di contenimento flessibili che ci garantiscano la protezione necessaria senza incidere in modo significativo sul sistema.

In questa sede, realizziamo un progetto di pianale. Il fondo della vasca è essenzialmente una teglia da forno con un bordo rialzato. Lo stesso vale per una flangia, che possiamo aggiungere facilmente all’attrezzatura esistente. Quindi fissiamo un isolatore flessibile a cinque lati per l'installazione del sistema di contenimento.

In questo tipo di lavorazione con micronizzatore Jet Mill abbiamo utilizzato sia il modello a vaschetta che quello a flangia. Un aspetto fondamentale che desideriamo sottolineare, e che sarà oggetto delle prossime due diapositive, è lo scarico della polvere. Qui, in questo schema, abbiamo illustrato come la polvere venga scaricata attraverso un rivestimento continuo, detto anche rivestimento senza fine, all’interno di un fusto in fibra. Quel fusto in fibra e il rivestimento continuo si trovano all’esterno della zona di contenimento. È fondamentale tenere l'imballaggio di contenimento al di fuori della zona di contenimento, in modo che non venga contaminato e non sia necessario procedere alla sua pulizia.

Questo è un punto fondamentale: considerare che lo scarico avvenga all’esterno della zona di contenimento.

Ecco un altro esempio di mulino a getto installato in un isolatore flessibile. Questo modello è dotato di un ricevitore a ciclone che separa l'aria dalla polvere micronizzata. L'immagine in alto a destra mostra i componenti disposti senza involucro, mentre ora abbiamo il disegno in cui abbiamo disposto tutto e inserito il tutto all'interno dell'isolatore flessibile.

In questa sede prendiamo in considerazione i trasferimenti in entrata e in uscita, che includono il contenitore del prodotto. Come abbiamo detto nell'ultima diapositiva, vorremmo davvero tenere quel contenitore di prodotto fuori dalla zona di contenimento, ma a volte è proprio impossibile. In questo tipo di processo con ricevitore a ciclone, capita spesso che il prodotto rimanga all'interno del ricevitore, per cui è necessario eseguire un processo di pulizia per rimuoverlo dall'isolatore.

Anche in questo caso, la valutazione da effettuare deve tenere conto dei diversi modelli disponibili per le diverse applicazioni. Inoltre, qui stiamo contenendo il processo di alimentazione della tramoggia. In questo processo, la polvere contenuta nei fusti veniva versata manualmente nella tramoggia del micronizzatore, che quindi era esposta all’aria. Vogliamo arginare questa situazione.

Un aspetto fondamentale della macinazione a getto e della micronizzazione è il gas di processo. Un elevato volume di gas di processo entra attraverso le tubazioni rigide e dobbiamo garantire che il sistema di contenimento consenta l'ingresso e l'uscita di tali tubazioni, in modo da poter gestire l'entrata e l'uscita del gas in modo controllato.

Pianifichiamo sempre il protocollo di campionamento. In genere, nel caso delle polveri micronizzate — proprio come in tutti i processi di riduzione delle dimensioni — viene applicato un regime di campionamento. Pertanto, valutiamo come prelevare i campioni e mantenere tutto all’interno dell’isolatore, avendo sempre a cuore la protezione dell’operatore e dell’ambiente durante l’intero processo.

Stiamo elaborando un protocollo su come effettuare la pulizia e rimuovere quell’isolatore flessibile, mantenendo al contempo l’obiettivo prestazionale di contenimento.

Qui invece si verifica la situazione opposta: all’interno della sala di micronizzazione si è verificata una fuoriuscita di polvere. Un tipico mulino a getto. Credo che probabilmente molti di noi abbiano visto stanze come questa, completamente ricoperte di polvere. Si fa ampio ricorso ai dispositivi di protezione individuale, e questa situazione non è affatto positiva.

Considera il costo del prodotto andato perso. Quanti rischi per la sicurezza possiamo individuare in questo caso: dall’esposizione degli operatori ai rischi di scivolamento sul pavimento a causa di tutta quella polvere? Quanto tempo ci vuole per pulirlo? Quali materiali sono necessari per la pulizia, considerando anche un volume elevato di acqua contaminata? Per quanti giorni la suite non sarà utilizzabile durante le operazioni di pulizia e verifica? Continuare a utilizzare un'applicazione non isolata in questo contesto finisce per rivelarsi molto costoso.

Pensi che sia troppo complesso da comprendere? Bene, nella prossima diapositiva analizzeremo questo aspetto per dimostrare che è davvero necessario adottare un approccio modulare e pensare a come isolare ogni singola parte, ciascuna delle quali presenta dinamiche leggermente diverse.

In questo caso, si tratta dello stesso tipo di processo, con un filtro a maniche che separa l’aria dalla polvere in questo micronizzatore. Nella posizione numero uno è presente un isolatore flessibile passivo che contiene il mulino. Nella posizione numero due c'è un'apertura per l'immissione della polvere. In questo caso, lo fisseremmo a un DoverPac®. Nella posizione numero tre, ci limitiamo a isolare il filtro a maniche con un isolatore, ma quest’ultimo si sta riempiendo del gas di processo che passa attraverso il filtro.

Nella posizione numero quattro abbiamo il raccordo che va collegato a un depolveratore — del tipo Donaldson-Torit o Camfil Farr — ma serve a espellere il gas in modo da non creare una pressione positiva nell’isolatore che contiene il filtro a maniche. Alla quinta posizione, eliminiamo la polvere. Ecco quindi il prodotto finale; possiamo prelevarlo in un nastro senza fine o continuo. Potrebbe trattarsi di un DoverPac®, di una valvola a farfalla a due parti o di un sacchetto per polveri.

Ricordiamo che in questo caso il materiale di imballaggio si trova interamente all’esterno della zona di contenimento, quindi non vi è alcun rischio di esposizione, contaminazione e così via derivante dalla presenza di tale imballaggio all’interno della zona di contenimento.

[Scott Patterson] 21:07 – Il nostro primo caso di studio riguarda un prodotto Comil che utilizza la tecnologia DoverPac®. Nella presentazione abbiamo fatto riferimento alla tecnologia DoverPac® un paio di volte. Qui si vede il DoverPac® che alimenta il Comil dall'alto e lo riceve dal basso. Si tratta, per la precisione, di un Comil U20 con riduzione di velocità. Anche in questo caso, con il sistema Comil a trasmissione ridotta è molto semplice realizzare un contenimento di questo tipo, e la semplicità deriva dal fatto che è dotato di raccordi Tri-Clamp sia nella parte superiore che in quella inferiore.

Abbiamo installato il nostro sistema di contenitori con O-ring, che costituisce il dispositivo di collegamento per i DoverPac®. Si tratta di un sistema dotato di un contenitore con O-ring, morsetti semplici e un sistema di tenuta separato, il “crimp-lock”. Vedrete che è facile garantire il contenimento, e possiamo effettuare fino a dieci collegamenti DoverPac® mantenendo quel livello elevato di contenimento senza bisogno di alcuna pulizia o di altre operazioni che dovrebbero essere eseguite sulla linea.

Vorrei quindi soffermarmi brevemente sul ruolo del DoverPac® nel contenimento, nell’ambito di questo caso di studio, e su alcuni dei vantaggi che ne derivano. È assolutamente dimostrato che un elevato livello di contenimento corrisponde a 250 nanogrammi o meno per metro cubo, e abbiamo avuto casi in cui era necessario un livello di contenimento più elevato. Per questi casi, disponiamo di un modello COAX del DoverPac® in grado di scendere al di sotto dei 30 nanogrammi per metro cubo.

È disponibile in una gamma completa di misure e il collegamento avviene sempre tramite tri-clamp standard. Si tratta di un semplice sistema di sollevamento che consente di posizionare il DoverPac®. Non ci serve nulla di complicato per sollevare, posizionare e agganciare. La parete flessibile del DoverPac® e di qualsiasi FIBC è molto importante quando si ha a che fare con polveri a scarsa scorrevolezza che potrebbero tendere a formare ponti.

Il DoverPac® è realizzato con la pellicola ArmorFlex® di , che è altamente resistente ai solventi e antistatica. Questo è un elemento fondamentale in alcuni processi. Questa pellicola antistatica è conforme alla normativa ATEX per i requisiti europei ed è inoltre classificata, per alcuni modelli, come FIBC di tipo C. Una delle caratteristiche principali del DoverPac® è il suo manicotto di campionamento integrato, che rende i protocolli di campionamento parte integrante del sistema. È facile smaltirlo dopo l'uso senza che ciò comporti rischi per gli operatori o per l'ambiente.

Proseguiamo con il nostro caso di studio. In realtà, questa era la tabella riassuntiva relativa al DoverPac® e al sistema di contenimento installato sul Comil. Abbiamo seguito il protocollo SMEPAC dell'ISPE e abbiamo utilizzato la metodologia del sistema di trasferimento a punto singolo. Per ogni iterazione è stato utilizzato uno standard di lattosio come surrogato. Come potete vedere, abbiamo effettuato tre cicli di lavorazione, utilizzando ogni volta almeno 25 chilogrammi di lattosio. Il test è stato effettuato agganciando un DoverPac® nella parte superiore e riempiendo un altro DoverPac® nella parte inferiore.

Un aspetto fondamentale da comprendere in questo contesto è che il lattosio utilizzato non conteneva eccipienti. Questo test è stato in realtà una prova di contenimento del principio attivo con un carico del 100%. Se analizziamo i risultati, notiamo che sono davvero ottimi. Per prime sono state monitorate le zone di respirazione degli operatori (OBZ) e disponevamo anche di campionatori ambientali.

Nelle zone OBZ, il valore rilevato dall’operatore ausiliario, osservando l’analisi della media geometrica all’estrema destra, era di circa 240 nanogrammi per metro cubo. È un contenimento piuttosto efficace. Ma, se ci pensiamo bene, si tratta qui al 100% di un processo di caricamento del principio attivo, cosa che in realtà non avviene nella maggior parte dei processi di produzione di forme farmaceutiche solide per via orale che prevedono la macinazione e la micronizzazione. Spesso, il carico di principio attivo può arrivare a un minimo del 10%. In tal caso, i risultati di questo test sarebbero stati più vicini ai 24 nanogrammi per metro cubo.

Ora, proprio in questo contesto, mentre elaboravamo il piano di collaudo per il Comil, abbiamo anche preso in considerazione una situazione anomala che potrebbe richiedere l’apertura della camera di macinazione per accedere al vaglio e/o alla girante. L'immagine a destra mostra in realtà un isolatore flessibile integrato nel sistema di contenimento. Quindi, nel bel mezzo di un processo, se dovessimo accedere alla camera di fresatura, potremmo farlo in modo altamente controllato.

Abbiamo fatto lo stesso anche con altri tipi di mulini. Ad esempio, qui vediamo uno schema del mulino Frewitt MFH. È dotato di una camera di fresatura monoblocco con uno sportello frontale che consente di accedere al rotore e al vaglio. Utilizziamo semplicemente un isolatore portatile che arrotoliamo, agganciamo e utilizziamo in modo altamente contenuto.

Torniamo al caso di studio Comil: qui potete vedere nuovamente il set di dati, in qualche modo simile al set di dati di processo DoverPac® della diapositiva precedente. Notiamo che il valore rilevato dall'assistente operatore era di circa 350 nanogrammi per metro cubo. Ancora una volta, tenendo presente che si trattava al 100% di un carico di droga. Se il carico di principio attivo fosse stato del 10%, la concentrazione effettiva sarebbe stata più vicina ai 35 nanogrammi per metro cubo.

Analizzando i vantaggi del contenimento flessibile, ci concentriamo in particolare sul segmento di mercato degli impianti multiprodotto o delle organizzazioni di produzione per conto terzi. Quali sono i vantaggi? In primo luogo, bassi costi di investimento (CAPEX) per gli interventi di adeguamento e le nuove installazioni: un notevole vantaggio finanziario. I materiali di consumo monouso vengono acquistati solo quando necessari per le campagne, il che si adatta perfettamente alle agenzie di marketing che realizzano campagne poche volte all'anno.

Elevato livello di contenimento comprovato. Il caso di studio Comil che abbiamo appena presentato è avvalorato da decine di altri studi condotti da SMEPAC. Sappiamo di disporre di soluzioni ad alto contenimento per una vasta gamma di processi di fresatura. I sistemi di contenimento flessibili riducono inoltre i tempi di pulizia, consentendo un ricambio più rapido delle campagne e riducendo così il rischio di contaminazione incrociata.

Il rischio di contaminazione incrociata è particolarmente ridotto poiché il contenimento flessibile è monouso. La presenza di residui sulle superfici tra un lotto e l'altro è la causa principale della contaminazione incrociata dopo la miscelazione. Eliminando la necessità di pulire queste superfici, eliminiamo completamente tale rischio.

Dal punto di vista finanziario, i vantaggi sono evidenti. Dal confronto tra isolatori resistenti e flessibili emerge che i sistemi flessibili presentano costi di investimento (CAPEX), costi operativi e requisiti di manutenzione notevolmente inferiori. Ad esempio, un sistema durevole può costare 775.000 dollari, mentre un sistema flessibile, compresi i materiali di consumo, può costare solo 55.000 dollari. Si tratta di un notevole risparmio nel lungo periodo.

Per approfondire l'argomento, vediamo un esempio in cui viene utilizzato un sistema flessibile con Comil e DoverPac®. Questa configurazione richiede un semplice sistema di sollevamento per agganciare il DoverPac®. Ora, confrontiamo questa situazione con l'utilizzo di un contenitore in acciaio inossidabile in un ambiente ad alto livello di contenimento. Ciò richiederebbe una valvola a farfalla a due parti, un sistema di sollevamento e aggancio di precisione e, eventualmente, un sistema CIP o di lavaggio per i contenitori dopo l'uso.

Questi requisiti aggiuntivi per i contenitori in acciaio inossidabile possono comportare un aumento di mezzo milione di dollari delle spese in conto capitale (CAPEX) e richiedere uno spazio occupato maggiore. Ciò mette in evidenza i vantaggi finanziari e operativi dei sistemi di contenimento flessibili.

Ora passo la parola a Dave Howes, che ci guiderà attraverso la prossima sezione, iniziando con un caso di studio.

[David Howes] 30:36 – Grazie, Scott. Ora vi presenterò un altro paio di casi di studio relativi al contenimento delle operazioni di fresatura. In questi casi, il nuovo Modulo di controllo atmosferico (ACM) svolge un ruolo fondamentale, non solo nel garantire un ulteriore contenimento dei rischi, ma anche nel risolvere particolari problematiche operative legate a questi specifici impianti e alle loro applicazioni.

Vorrei fornire una breve panoramica del Modulo di controllo atmosferico. L'ACM, lanciato ufficialmente oggi in una versione riprogettata e potenziata, migliora le prestazioni di qualsiasi soluzione di contenimento ILC Dover. È disponibile una gamma di modelli standard, tutti dotati di funzionamento "plug-and-play" per una maggiore mitigazione dei rischi legati al contenimento, grazie al mantenimento dello spazio di contenimento sotto vuoto.

Inoltre, garantisce il controllo dei parametri di processo, come il monitoraggio e la gestione dell’ossigeno e dell’umidità relativa.

[David Howes] 31:59 – La funzione fondamentale dell’ACM consiste nel garantire un’alimentazione regolata di gas nello spazio di contenimento e nell’estrarre tale gas tramite un ventilatore a velocità variabile. La portata di estrazione viene regolata in modo da raggiungere e mantenere un livello di vuoto prestabilito.

ILC Dover raccomanda vivamente un livello di vuoto pari a -15 Pascal. Ciò consente di mantenere le caratteristiche ergonomiche associate ai materiali morbidi utilizzati per formare la barriera di contenimento. Il controllo è assicurato da un PLC integrato, dotato di un'interfaccia HMI che consente all'operatore di supervisionare e gestire il funzionamento del sistema.

[David Howes] 32:53 – Questo semplice schema illustra il funzionamento di base dell'ACM. Si notino i tre collegamenti tra l’ACM e lo spazio di contenimento: alimentazione del gas, estrazione del gas e sensore di pressione differenziale. Il vuoto di riferimento menzionato in precedenza è in realtà una pressione differenziale negativa rispetto alla pressione ambiente nel punto in cui si trova l'isolatore. Informazioni dettagliate e specifiche tecniche sono disponibili sul nostro sito web.

[David Howes] 33:36 – Il nostro primo caso di studio basato sulla tecnologia ACM riguarda un mulino a getto. Si tratta di un tipo di mulino molto diffuso, prodotto da diversi costruttori, che tuttavia presenta particolari difficoltà in termini di contenimento. Questo schema in sezione offre una buona sintesi della struttura e dei principi di funzionamento del Jet Mill. Il flusso d'aria che attraversa questo tipo di mulino è fondamentale per le sue prestazioni.

Lo schema mostra i punti di ingresso dell'aria, l'ingresso della polvere (o punto di alimentazione) e l'uscita della polvere (o punto di scarico). In qualsiasi sistema di isolamento è necessario prevedere il contenimento sia dei punti di alimentazione della polvere che di quelli di scarico. Questi aspetti comportano sfide diverse che l’ACM può aiutare a superare.

Questo modello 3D illustra una soluzione con isolatore flessibile ILC Dover per un mulino a getto. È composto da due sezioni distinte, adattate alla specifica configurazione del mulino, che ospitano i punti di alimentazione e di scarico della polvere, come evidenziato qui.

Tuttavia, il contenimento della polvere non è l'unica sfida che questa applicazione comporta. La soluzione con isolatori flessibili illustrata non funzionerebbe senza l’ACM — o, in alternativa, senza una gestione manuale, macchinosa e laboriosa, dei regimi di pressione generati da questo tipo di mulino.

Il flusso d'aria che attraversa il Jet Mill crea un vuoto nel punto di ingresso della polvere, il quale può aspirare verso il basso o sgonfiare l'isolatore flessibile. Nel punto di scarico della polvere, la pressione del gas in uscita gonfia l'isolatore flessibile. In entrambi i punti è necessario garantire la gestione del gas per evitare il guasto dell’isolatore flessibile e la conseguente perdita di contenimento.

In questo caso, l’ACM svolge due funzioni. In primo luogo, mantiene l’isolatore sotto vuoto, garantendo un’ulteriore riduzione dei rischi in termini di contenimento. In secondo luogo, gestisce automaticamente il flusso di gas, consentendo all’operatore di concentrarsi sul processo anziché sulla gestione dell’isolatore.

Nel punto di alimentazione, il flusso di gas regolato proveniente dall’ACM e diretto verso l’isolatore viene aumentato per compensare il vuoto generato dal funzionamento del mulino. Il flusso è impostato per gestire la condizione di generazione del vuoto massimo. La velocità del ventilatore di estrazione viene quindi regolata automaticamente per mantenere il livello di vuoto prestabilito all'interno dell'isolatore.

Nel punto di scarico, la velocità del ventilatore di estrazione aumenta automaticamente per gestire il gas aggiuntivo generato dal funzionamento del mulino. Ciò garantisce che il livello di vuoto prestabilito venga mantenuto all'interno dell'isolatore, impedendo la sovrapressurizzazione o la perdita di contenimento.

[David Howes] 37:26 – Il nostro secondo caso di studio riguarda un sistema di imballaggio. Per “pack-off” si intende qualsiasi sistema in cui la polvere viene scaricata da un essiccatore e convogliata direttamente nel contenitore di confezionamento, ad esempio i fusti. In questo caso, la polvere deve essere macinata in linea prima di essere confezionata, e i fusti devono essere riempiti fino a raggiungere un peso preciso — in genere con una precisione dell’1% — il tutto mantenendo un elevato livello di contenimento.

ILC Dover offre una soluzione unica per questa applicazione, che integra l'ACM per risolvere problemi quali la variabilità del flusso di gas e la precisione nella misurazione del peso. Le variazioni della pressione del sistema possono influire direttamente sulle letture del contatore, pertanto è fondamentale mantenere una pressione costante.

L'ACM automatizza la gestione del flusso di gas, garantendo che la pressione rimanga costante, il che elimina gli errori di pesatura e mantiene un elevato livello di contenimento. Questo approccio offre una soluzione completa ma semplice per operazioni complesse di imballaggio.

[David Howes] 38:20 – Questo semplice schema illustra il sistema del nostro esempio: essiccatoio che alimenta il mulino, tamburo di alimentazione. Sono certo che molti di voi che stanno seguendo questo webinar abbiano già visto un sistema simile, in una forma o nell'altra. Viene messa in evidenza la sfida legata al contenimento: sia in entrata che in uscita dal mulino, nonché durante il riempimento di polvere in più contenitori. L'aspetto “multiplo” spesso complica le cose, ma non per ILC Dover.

La seconda sfida è quella di misurare il peso con precisione. Ciò risulta particolarmente difficile a causa della necessità di disporre di un sistema chiuso che garantisca il contenimento, pur dovendo gestire una quantità variabile di gas, proveniente in genere dal sistema di inertizzazione con azoto dell’essiccatore. Una variazione del volume di gas in uno spazio determinato comporta variazioni di pressione, che influiscono direttamente sulla lettura dell'indicatore.

Lo schema semplificato precedente assume questo aspetto una volta tradotto in un P&ID formale. Ci sono molti dettagli da assimilare, ma nella prossima diapositiva metteremo in evidenza i punti salienti.

Tra i componenti chiave figurano la valvola rotativa, di fondamentale importanza per il sistema di dosaggio, e il mulino — in questo caso, un mulino conico installato in linea ma progettato in modo da consentire l’accesso per le attività di manutenzione ordinaria. Un altro elemento fondamentale è la bilancia situata nella parte inferiore, che è essenziale per garantire un dosaggio preciso nella confezione che riceve la polvere.

[David Howes] 40:02 – Ecco come lo schema P&ID viene convertito in un layout fisico, come illustrato in questo modello 3D. L'ACM garantisce il controllo automatizzato di due aspetti fondamentali di questo sistema di contenimento dell'impianto: mantiene lo spazio di contenimento sotto vuoto, contribuendo ulteriormente alla mitigazione dei rischi, e gestisce il flusso di gas in entrata e in uscita dal sistema per mantenere una pressione costante. Ciò garantisce l'eliminazione degli errori di pesatura causati dalle variazioni di pressione.

In sintesi, questo approccio offre una soluzione completa ma semplice. Naturalmente, ci sono una serie di ulteriori dettagli relativi a entrambi i casi di studio che non è stato possibile approfondire in questo breve lasso di tempo. Se oggi avete sentito qualcosa che ritenete possa rappresentare una sfida per le vostre attività attuali o future, non esitate a contattare il vostro rappresentante locale di ILC Dover o a visitare il nostro sito web all’indirizzo ilcdover.com.

[Paul Bento Bento] 41:16 – Grazie, David, e ora ridiamo la parola a Scott.

[Scott Patterson] 41:21 – Grazie, David. Concluderemo quindi esaminando quali risultati è possibile ottenere in termini di prestazioni di contenimento utilizzando le soluzioni che vi abbiamo illustrato oggi. La prima cosa da considerare è l'uso delle fasce di contenimento. Come punto di partenza vengono utilizzati i grafici tipici di classificazione dell'esposizione degli operatori. In questa sede, ai fini del nostro discorso, presentiamo il grafico a quattro livelli di Safebridge Consulting.

Questo schema è utile ora che ci stiamo avvicinando agli HPAPI, poiché copre tutti i requisiti di cui stiamo discutendo oggi. Le tabelle di classificazione costituiscono un punto di partenza per classificare le soluzioni di contenimento in base ai valori OEL. Ad esempio, stabiliamo il limite di esposizione occupazionale (OEL) attraverso analisi tossicologiche, valutando il pericolo — ovvero il prodotto farmaceutico o la sostanza farmaceutica stessa — e quindi l’obiettivo di prestazione in termini di contenimento.

Una volta compresi i rischi attraverso metodologie quali la ICH Q9, applichiamo obiettivi di prestazione in termini di contenimento e criteri accettabili di superamento/fallimento. Ad esempio, alcune aziende potrebbero applicare uno standard di idoneità/non idoneità del 50%, il che significa che, se il valore target è di 100 nanogrammi per metro cubo, la soglia di idoneità/non idoneità sarebbe inferiore a 50 nanogrammi per metro cubo. In alternativa, norme più rigorose come la EN 689:2018 potrebbero richiedere una soglia di superamento/fallimento pari al 10% dell'obiettivo di contenimento.

Come evidenziato dai nostri dati, l’aggiunta dell’ACM a un isolatore flessibile ne migliora le prestazioni, in particolare nei sistemi a pressione negativa. I sistemi flessibili dotati di ACM possono garantire prestazioni di contenimento paragonabili o superiori a quelle dei sistemi permanenti, offrendo al contempo un’ulteriore mitigazione del rischio in caso di violazioni.

È fondamentale effettuare una valutazione del contenimento al momento dell'implementazione di qualsiasi sistema, al fine di verificarne le prestazioni. Anche la formazione degli operatori è fondamentale. I dati dimostrano che gli operatori che hanno ricevuto una formazione adeguata ottengono risultati migliori in termini di contenimento, mentre quelli con una formazione insufficiente spesso incontrano problemi legati all’esposizione. Le linee guida GMP relative alla gestione degli HPAPI richiedono esplicitamente questo livello di formazione.

[Scott Patterson] 46:57 – In sintesi, abbiamo constatato che il contenimento nelle applicazioni di riduzione delle dimensioni può essere complesso, ma non si dovrebbe mai fare affidamento sui DPI. Le misure tecniche di controllo sono fondamentali. Esistono moltissimi mulini e sistemi di frantumazione, pertanto è necessario scegliere il sistema di contenimento più adatto al processo specifico. I sistemi di contenimento flessibili offrono una serie di vantaggi tecnici ed economici al processo.

Nella presentazione di David abbiamo appreso informazioni sul Modulo di controllo atmosferico, che migliora le prestazioni di contenimento e garantisce una mitigazione fondamentale dei rischi in caso di violazione. Infine, i sistemi di contenimento flessibili possono essere utilizzati nei processi di macinazione e micronizzazione per ottenere le stesse prestazioni dei sistemi resistenti, ma tali prestazioni devono sempre essere confermate dai dati. I dati sono alla base di tutto ciò che facciamo. Grazie mille per la vostra partecipazione. Ora risponderemo a tutte le vostre domande.

[Paul Bento] 48:02 – Grazie mille, Scott e David, per la presentazione. Ora abbiamo un po' di tempo per rispondere ad alcune domande. La prima domanda è: «Disponete di un sistema di contenimento collaudato per la macinazione a getto?»

[Scott Patterson] 48:18 – Sì, è vero. Sono state condotte diverse valutazioni sul contenimento relative ai processi di macinazione a getto, e i dati indicano livelli di contenimento costantemente nell’ordine dei nanogrammi. Disponiamo di dati relativi sia ai processi su scala di laboratorio che a quelli su scala industriale. La dispersione da macinazione a getto può essere efficacemente contenuta durante l'intero processo, raggiungendo in genere livelli inferiori a 100 nanogrammi per metro cubo.

[Paul Bento] 49:12 – Grazie. La seconda domanda è: «Come possiamo prelevare un campione dal processo, se dobbiamo farlo?»

[Scott Patterson] 49:19 – Il campionamento è parte integrante dei processi di macinazione e micronizzazione, in particolare per verificare la distribuzione granulometrica. Se sono necessarie modifiche al processo — come ad esempio variazioni della velocità del rotore o della velocità di avanzamento — il campionamento fornisce tali informazioni. Il metodo di campionamento dipende dal tipo di impianto di frantumazione. Ad esempio, in un micronizzatore, il campionamento viene solitamente effettuato nel punto di scarico, dove è possibile utilizzare un tubo di campionamento continuo o un piccolo sacchetto di campionamento.

A volte potrebbe essere necessario mettere in pausa il processo per effettuare un campionamento, il che non è l'ideale, poiché si desidera che il sistema funzioni in modo continuo una volta raggiunto lo stato stazionario. Esistono metodi di campionamento sia manuali che automatizzati, ma l'aspetto fondamentale è progettare il sistema in modo da garantire il mantenimento del contenimento durante il processo di campionamento. Ad esempio, è possibile prelevare un piccolo campione di un paio di centinaia di grammi dallo scarico utilizzando un sistema chiuso.

[Paul Bento] 51:28 – Grazie. La domanda successiva è: «È possibile installare sistemi di contenimento flessibili in aree soggette alle norme ATEX?»

[Scott Patterson] 51:34 – Sì, i sistemi di contenimento flessibili possono essere installati in aree classificate ATEX. È fondamentale garantire il rispetto dei requisiti previsti per la zona. Ad esempio, la pellicola ArmorFlex® di ILC Dover è un materiale antistatico conforme alle norme ATEX. Inoltre, le normative potrebbero imporre di limitare la quantità di materiale non antistatico presente nell'area, in genere a 100 centimetri quadrati o meno. Una corretta valutazione dei rischi contribuisce a garantire la conformità.

In alcuni casi, potrebbe essere necessario anche l'immissione di azoto per creare un'atmosfera inerte. David, vorresti approfondire il tema dell'ACM nelle zone ATEX?

[David Howes] 52:58 – Certamente. Sebbene l'ACM non sia di per sé omologato elettricamente per le zone ATEX, può essere installato a una distanza massima di 100 piedi o 30 metri dall'isolatore. Forniamo un quadro elettrico aggiornato che soddisfa i requisiti ATEX e può essere installato in prossimità del sezionatore. L'ACM comprende anche il monitoraggio atmosferico, come ad esempio il monitoraggio del livello di ossigeno, che consente sia la misurazione che il controllo per garantire la conformità alle normative ATEX.

[Paul Bento] 53:48 – Grazie. La domanda successiva è: «Come si gestiscono i problemi di sovrapressione o di ritorno di flusso nei mulini a getto, e ci sono problemi di visibilità all’interno dell’isolatore?»

[David Howes] 53:57 – Il modulo di controllo atmosferico monitora e regola costantemente la pressione differenziale tra l'isolatore e l'ambiente circostante. In caso di sovrapressione o di ritorno di flusso, l’ACM regola automaticamente la velocità del ventilatore di estrazione per mantenere il livello di vuoto impostato. Ciò previene il guasto dell'isolatore e garantisce il contenimento. Per garantire la visibilità, la progettazione prevede un’adeguata gestione dei flussi d’aria e protocolli di pulizia, al fine di mantenere l’area di lavoro libera per gli operatori.

[Paul Bento] 55:15 – Grazie. I dati relativi al contenimento includono il monitoraggio dell'intero processo, compresa la disconnessione dell'isolatore dall'ACM al termine della fresatura?

[Scott Patterson] 55:22 – Sì, i dati relativi al contenimento coprono l'intero processo, comprese la pulizia e la rimozione dell'isolatore. Negli ultimi anni, ILC Dover ha inoltre introdotto un sistema di monitoraggio all’interno dell’isolatore in punti critici, quali le aree di trasferimento, per valutare i livelli e il movimento del particolato. Per i processi in cui sono presenti particelle sospese nell'aria, potremmo raccomandare sistemi a depressione come l'ACM per creare un flusso d'aria unidirezionale, che convogli le particelle lontano dai punti di trasferimento verso i filtri di aspirazione.

[Paul Bento] 57:24 – Il tempo a nostra disposizione sta per finire, ma ci sono ancora diverse domande senza risposta. Saremo lieti di fornirvi risposte scritte via e-mail o di contattarvi direttamente per chiarire eventuali dubbi. Grazie per tutte le vostre domande così ponderate.

[Paul Bento] 57:44 – Oggi abbiamo visto che i processi di contenimento non si limitano semplicemente a circondare un mulino con una struttura di contenimento. Sfide quali il carico e lo scarico di polveri, il campionamento, lo smontaggio delle attrezzature per la manutenzione o la gestione della sovrapressione durante la macinazione richiedono soluzioni robuste e affidabili. I sistemi di contenimento flessibili possono essere facilmente installati a posteriori e adattati alle attrezzature esistenti oppure integrati nei nuovi processi di produzione. Ciò migliora le capacità produttive, in particolare per quanto riguarda i farmaci ad alta potenza.

Questa tecnologia riduce i consumi, minimizza i rischi di contaminazione incrociata e protegge direttamente i pazienti. Semplifica il rispetto delle normative, in particolare quelle relative alla gerarchia dei controlli, laddove l’uso dei DPI come barriera primaria non è consentito dalla legge. Al contrario, il contenimento alla fonte rappresenta l'approccio più efficace.

La nuova generazione di isolatori dinamici flessibili, dotati della tecnologia ACM, consente un facile controllo degli ambienti interni, compresi parametri quali la pressione, l’umidità relativa e l’inertizzazione. Ciò riduce i rischi in caso di eventi quali guasti ai guanti o perdite dalle guarnizioni nelle porte di trasferimento.

La gestione di processi complessi richiede soluzioni solide e affidabili che garantiscano agli operatori di tornare a casa sani e salvi: un obiettivo che rimane al centro di tutto ciò che facciamo. Grazie mille a tutti per aver partecipato a questo webinar. È stato un piacere per Stephanie, Scott, David e me condividere queste informazioni con voi. Grazie e buona giornata.

Arrivederci.