Webinaire : Broyage et micronisation des poudres pharmaceutiques en environnement hautement confiné

Introduction

[Intervenant] 0:05 – Aujourd’hui, nous lançons officiellement sur le marché nord-américain le module de contrôle atmosphérique, le dernier-né de la gamme de produits ILC Dover, qui permettra d’améliorer les performances de tout système d’isolateurs flexibles ArmaFlex. Cette reconfiguration et cette amélioration de notre évacuateur à jet déjà disponible se présentent sous la forme d'un module « plug-and-play » capable de gérer automatiquement les paramètres de processus et la pression à l'intérieur de l'isolateur flexible.

Nous avons repensé ce produit spécialement pour le marché nord-américain, mais des modèles équivalents sont disponibles pour les marchés européens et asiatiques. Au cours de ce webinaire, vous en apprendrez davantage sur les performances du module de contrôle atmosphérique. Si vous souhaitez obtenir plus d'informations, n'hésitez pas à contacter votre interlocuteur ILC Dover local ou à consulter notre site web à l'adresse ilcdover.com. Merci et bonne participation au webinaire.

[Paul Bento] 1 h 07 – Bonjour, ou bon après-midi, selon l'endroit d'où vous nous suivez. Je tiens à vous remercier et à vous souhaiter la bienvenue à tous pour votre participation à ce webinaire organisé par ILC Dover. ILC Dover est un leader mondial dans la conception et la fabrication de solutions de protection souples sur mesure destinées à des applications critiques dans les secteurs de l'aérospatiale et de l'industrie pharmaceutique.

Je m'appelle Paul Bento, et c'est un grand plaisir pour moi d'animer la session d'aujourd'hui, au cours de laquelle nous aborderons le broyage et la micronisation des poudres pharmaceutiques en environnement hautement confiné. La fabrication de produits contenant des poudres micronisées est en pleine expansion, notamment pour les administrations par inhalation et par voie injectable, avec des tailles de particules allant généralement de deux à vingt microns. Cela pose un défi de taille en matière de confinement de ces particules de plus petite taille.

Aujourd'hui, nous allons nous intéresser de près à la micronisation à sec, qui peut essentiellement être obtenue par broyage mécanique, par exemple à l'aide de broyeurs coniques ou à marteaux, ou encore à l'aide de broyeurs à jet d'énergie fluidique. La micronisation est utilisée aussi bien dans la synthèse chimique que dans les usines de fabrication de formes galéniques solides administrées par voie orale. Ce processus nécessite beaucoup d'énergie et entraîne très souvent une surpression à l'intérieur de l'équipement. Si l'on ajoute à cela le fait que le secteur recourt de plus en plus à des médicaments puissants, il en résulte un risque d'exposition très élevé pour le personnel opérationnel.

Au cours de ce webinaire, nous aborderons la manière dont la technologie de confinement à usage unique peut être mise à profit pour moderniser facilement les processus existants. Cette technologie est désormais devenue une norme et un catalyseur dans des applications totalement nouvelles, permettant de réaliser des économies de temps et d'argent tout en facilitant et en accélérant les processus de mise à l'échelle.

Notre intervenant d'aujourd'hui sera Scott Patterson, vice-président du support technique pour les secteurs pharmaceutique et biopharmaceutique. Scott travaille chez ILC Dover depuis plus de 14 ans et est à l'origine d'avancées innovantes dans les secteurs pharmaceutique et biopharmaceutique grâce à la technologie de confinement à usage unique. Nous aurons le plaisir d'accueillir parmi nous David Howes, responsable des produits et du développement de nouvelles activités. David possède une très grande expérience dans le domaine de la manutention des poudres et expliquera comment atténuer les risques grâce au module de contrôle de la pression atmosphérique.

Avant de commencer, je tiens à vous informer que si vous avez des questions à poser, veuillez les saisir dans le champ prévu à cet effet, puis cliquer sur « Envoyer ». À la fin de la présentation, nous prendrons le temps de répondre à toutes vos questions. Et maintenant, souhaitons la bienvenue à Scott. Parlez-nous de cette technologie.

[Scott Patterson] 4 h 01 – Merci et bienvenue à ce nouvel épisode du salon professionnel virtuel d'ILC Dover. Aujourd'hui, nous allons aborder le broyage et la micronisation des poudres pharmaceutiques en environnement hautement confiné. Ce programme de webinaires portera notamment sur les systèmes de broyage et de micronisation, ainsi que sur les défis liés au confinement propres à chaque type de système.

Nous procéderons à une évaluation des problèmes critiques susceptibles d'affecter les performances du système de confinement. Nous allons réaliser une première étude de cas portant sur un processus combiné à haut niveau de confinement, dans le cadre duquel nous utiliserons le système « » de DoverPac® ( ), un grand sac de transport (FIBC) à haut niveau de confinement, pour l'alimentation et l'évacuation des matières du processus Comil.

Nous examinerons les avantages des systèmes à usage unique à confinement flexible pour la réduction de taille, le broyage et la micronisation, puis nous présenterons une deuxième étude de cas portant sur le module de contrôle atmosphérique, qui génère une pression négative dans un isolateur pour les applications de broyage et de micronisation. Et enfin, les performances de confinement : que peut-on réellement obtenir en utilisant un confinement flexible ?

[Scott Patterson] 5:04 – Voici le principal problème auquel nous sommes confrontés lorsque nous abordons les défis liés au confinement des systèmes de réduction de taille. Le premier concerne la circulation de l'air. Nous proposons différents types de systèmes de broyage, allant des modèles à faible énergie de type oscillateur ou broyeur conique, jusqu'aux modèles à plus haute énergie tels que les broyeurs à marteaux, les broyeurs de type Fitzmill, les broyeurs à broches, les broyeurs à jet et les microniseurs. En réalité, la différence réside donc dans le fait que les moulins à faible consommation d'énergie présentent un volume d'échange d'air moindre pendant le processus. Ensuite, lorsque nous arrivons au Fitzmill, au broyeur à broches et aux microniseurs, nous devons gérer un volume d'air assez important, ce qui représente un véritable défi.

Travailler avec le gaz de procédé et le rejeter sans contaminer la zone ni émettre de particules. Cela pose également un défi lié à la taille des particules. Lorsqu'on examine les broyeurs à faible consommation d'énergie — là encore, les oscillateurs et les broyeurs coniques —, on a affaire à un matériau davantage granulaire et à une granulométrie plus grossière. Tout d'abord, dans les broyeurs à haute énergie, on obtient une poudre fine susceptible d'être en suspension dans l'air et plus difficile à contenir.

Voici donc quelques-uns des principaux défis que nous prenons vraiment en compte dès le début de la conception d'un système de confinement destiné à un système de réduction de taille. Dans certains cas, les systèmes de confinement destinés aux applications de réduction de taille sont réellement considérés comme des solutions complexes, et ces solutions complexes — du moins dans la perception qu’on en a — conduisent souvent à recourir à des EPI ou à des mesures de contrôle de type ventilation. La ventilation peut prendre la forme d'une ventilation par aspiration locale ou de cabines à flux descendant.

Mais lorsque l'on examine la question des EPI et que l'on se réfère à l'organisme de réglementation américain NIOSH — et il existe des organismes similaires en Europe et en Asie —, on constate que les EPI se situent toujours au bas de la hiérarchie des mesures de protection, ce qui signifie qu'il s'agit de la méthode de protection la moins efficace et la moins acceptable dans un processus pharmaceutique.

Nous nous intéressons également au sommet de la hiérarchie, où interviennent l'élimination ou la substitution. En fait, quand on parle de substitution, on parle en réalité du danger — remplacer le danger — et c'est la substance active ou le médicament lui-même qui constitue ce danger ; on ne peut donc évidemment pas le remplacer ; c'est ça, le processus. Ainsi, au milieu se trouve la mesure technique, qui consiste à isoler les personnes du danger. Au cours de cette présentation, nous aborderons ce sujet de plus en plus souvent.

Le principe fondamental consiste à endiguer le problème à la source. Veillons à ce que les substances pharmaceutiques ne se retrouvent pas dans l'atmosphère. Veillons à les confiner au cours des processus de broyage et de micronisation afin de protéger les opérateurs et l'environnement.

Une fois encore, la complexité des solutions de confinement pose problème ; nous examinons ici des exemples typiques de confinement durable ou de confinement à parois rigides. La difficulté commence dès qu'il s'agit d'essayer de faire passer des broyeurs lourds par une porte. C'est difficile à réaliser — qu'il y ait un opérateur ou deux pour s'en charger — et lorsque cela se produit, l'installation illustrée en haut à droite se retrouve avec une configuration permanente où l'équipement de fraisage doit être intégré à l'isolateur.

Il s'agit donc d'un système fixe. Il occupe un espace précieux au sol, ne peut pas être déplacé facilement, etc. C'est donc l'une des raisons pour lesquelles la mise en place d'un système de fraisage en enceinte de confinement est perçue comme complexe. La mise à niveau des broyeurs existants, à moins qu'il ne s'agisse de modèles de laboratoire, peut s'avérer très complexe, comme le montrent les exemples présentés ici, et cette complexité tient toujours compte des opérateurs.

Dans certains cas, les opérateurs disposent d'un accès limité et doivent composer avec une ergonomie médiocre. À cette complexité s'ajoute également la prise en compte du nettoyage final et de l'entretien. Cela peut s'avérer compliqué dans ces grands isolateurs qui comportent de nombreuses surfaces à nettoyer : il ne s'agit pas seulement du matériel, mais bien sûr aussi du dispositif de confinement, c'est-à-dire l'isolateur lui-même, qui doit être nettoyé.

Autres considérations relatives au confinement. Lors de la réalisation d'une évaluation des risques, qu'il s'agisse d'applications existantes ou nouvelles en matière de réduction de taille, voici le diagramme de flux type de la norme ICH Q9 — la méthodologie reconnue par l'industrie pharmaceutique dans le cadre d'un processus de gestion des risques liés à la qualité pour évaluer les risques.

Tout d'abord, nous commençons par définir l'objectif de performance en matière de confinement, qui nous est fourni par le système de confinement. Il ne s'agit pas ici de la VLE, qui concerne l'opérateur. Nous examinons les protocoles d'échantillonnage — il y a toujours beaucoup d'échantillonnage à effectuer lorsqu'il s'agit d'applications de réduction de taille. Et en général, il ne s'agit pas d'un seul échantillon ; il y en a plusieurs, d'où la fréquence d'échantillonnage.

Cette poudre présente-t-elle une énergie minimale d'inflammation faible, et cela nécessite-t-il une inertisation ? Cela peut compliquer le processus, qu'il s'agisse de l'échange gazeux dont nous avons parlé dans notre première diapositive ou de la nécessité d'ajouter de l'azote pour garantir un environnement sûr lors de la manipulation de ces poudres à faible MIE.

Nous pensons toujours en termes de confinement : d'où provient cette poudre ? Comment cela se passait-il auparavant, et comment cela se passe-t-il désormais ? Alors, dans ce cas, d'où venait cette poudre ? Où va-t-il après le fraisage ? Nous nous penchons sur les matériaux en contact avec le produit, en particulier dans le cas des conteneurs souples, et nous devons nous assurer de leur conformité réglementaire.

Mais nous devons également tenir compte des matériaux qui n'entrent pas en contact avec le produit, notamment en ce qui concerne leur compatibilité avec les solvants et d'autres aspects. Au final, tout est une question d'ergonomie, d'ergonomie et encore d'ergonomie. Nous devons mettre au point des systèmes de confinement moins complexes et faciles à utiliser pour les opérateurs. Nous souhaitons que ces opérateurs aient le moins de changements possible par rapport à leur travail sans système de confinement ; l'ergonomie est donc un élément clé de l'évaluation.

[Scott Patterson] 10 h 56 – Nous examinons ensuite le produit lui-même et la poudre. Quelle quantité de poudre allons-nous traiter ? Dans un laboratoire ou une installation pilote, on peut avoir affaire à un, deux ou trois kilos, soit une petite quantité de matière. Alors que, dans le cadre de la production en série, on peut avoir affaire à des centaines de kilos. Le matériau présente-t-il des problèmes de fluidité, de poussière ou de friabilité ? Ce sont des éléments essentiels. Les poudres s'écoulent différemment et présentent des teneurs en humidité variables. Cela peut modifier la conception du système de confinement et nécessiter une intervention en cas de problèmes de débit, etc.

Les équipements de broyage — c'était notre première diapositive — : devons-nous opter pour un broyeur à faible consommation d'énergie, ou avons-nous plutôt besoin d'un broyeur à haute consommation d'énergie pour obtenir une poudre micronisée ou plus fine ? Enfin, on part toujours du principe qu'il s'agit d'un système de confinement : comment introduire le produit et comment l'en retirer ? Ce produit pourrait être livré dans des fûts, des bacs, des big bags, etc., et il en va de même pour les commandes à emporter. Nous allons examiner ces transferts et voir comment ils peuvent influer sur le confinement global, mais aussi sur le risque de contamination croisée.

En ce qui concerne le volume de poudre, il est beaucoup plus facile de maîtriser le processus dans des broyeurs à l'échelle pilote. Souvent, ces broyeurs de petite taille peuvent être installés dans un isolateur ou dans le système de confinement, car ils sont plus petits. En général, leur alimentation se fait manuellement : la poudre est donc transférée dans l'isolateur, puis facilement acheminée vers la trémie.

Nous utiliserons l'exemple du Fitzmill L1A en haut à droite ou celui du Jet Mill en bas à droite. Ici, nous installons le dispositif de réduction de taille à l'intérieur de l'isolateur. Dans ces processus de plus petite envergure — encore une fois, à l'échelle du développement et des installations pilotes —, la question du renouvellement d'air se pose moins. En réalité, c'est un système à somme nulle, car l'air qui entre dans la trémie, traverse la chambre de broyage – quelle qu'elle soit – est ensuite rejeté dans l'environnement. En réalité, nous maintenons un volume d'air constant, et nous n'avons pas à faire face à ce très important renouvellement d'air qui pose tant de problèmes lors du broyage.

C'est tout le contraire lorsqu'il s'agit d'unités destinées à la production. Ici, nous nous intéressons davantage à un modèle Fitzmill de taille industrielle — les modèles D6 ou D12 — couramment utilisés dans le domaine de la broyage pharmaceutique. Nous présentons ici les deux exemples : celui de gauche, qui montre la trémie d'alimentation, et celui où l'on transvase la poudre d'un fût dans la trémie qui alimente le broyeur. C'est assez simple, mais là encore, il faut tenir compte de la circulation de l'air car, dans le Fitzmill ou dans tout autre procédé de type broyeur à marteaux, ce rotor va créer un effet de ventilation.

Il veut aspirer de l'air. Ici, vous pouvez voir que nous avons ajouté un filtre HEPA à haut débit sur l'isolateur afin de permettre à l'air d'entrer. Si nous n'ajoutons pas cet air, cela peut avoir une incidence sur la distribution granulométrique et entraîner une surchauffe du procédé. Il est vraiment essentiel de comprendre que cette usine souhaite fonctionner selon un processus classique, comme si elle ne disposait pas de système de confinement. Maintenant que nous avons laissé entrer l'air, il faut le faire sortir.

Comme vous pouvez le voir à droite, nous avons mis en place un système de confinement à l’aide d’une membrane continue au niveau de la sortie du Fitzmill. Nous avons ajouté un filtre HEPA à grande capacité sous la chambre de broyage afin de permettre à cet air de s'échapper. Il existe toutes sortes de mises en œuvre possibles avec cela. En effet, lorsqu'il s'agit de systèmes à haut niveau de confinement, notamment en ce qui concerne le remplacement de ce filtre HEPA à haut débit, il est essentiel de veiller à ce que la conception permette un remplacement du filtre en toute sécurité. Ainsi, même si nous devons retirer le filtre, les opérateurs présents dans l'environnement restent protégés.

D'autres enjeux cruciaux qui influent sur les performances de confinement — et là encore, il faut tenir compte de la complexité de la situation. Le système de confinement peut être installé a posteriori sur l'équipement sans nécessiter de modifications matérielles, ou avec des modifications minimes. Nous considérons que cette notion de mise à niveau est extrêmement importante, car si nous devons procéder à de nombreuses modifications matérielles, cela pourrait entraîner des changements dans les procédures opérationnelles standard. Cela pourrait entraîner des modifications au niveau de la validation. Le coût de la revalidation est très élevé. Nous cherchons donc des moyens de mettre en place un confinement flexible qui nous offrira la protection nécessaire sans pour autant avoir d'impact significatif sur le système.

Nous mettons ici en œuvre une conception de plancher. Le fond de moule est en fait une plaque à pâtisserie dotée d'un rebord surélevé. Il en va de même pour une bride, que l'on peut facilement ajouter à l'équipement existant. Nous fixons ensuite un isolateur flexible à cinq côtés en vue de la mise en place du confinement.

Dans ce type d'opération de micronisation par broyeur à jet, nous avons utilisé à la fois la conception à cuve et la conception à bride. Un point essentiel que nous souhaitons souligner, et qui fera l'objet des deux prochaines diapositives, concerne l'évacuation de la poudre. Ici, sur le schéma, nous avons montré que la poudre est déversée à travers une gaine continue, également appelée gaine sans fin, dans un fût en fibre. Ce fût en fibre et la gaine continue se trouvent à l'extérieur de la zone de confinement. Il est essentiel de conserver le colis de confinement à l'extérieur de la zone de confinement afin d'éviter toute contamination de celui-ci et de ne pas avoir à procéder à un nettoyage.

C'est un point essentiel : il faut considérer que le rejet se produit à l'extérieur de la zone de confinement.

Voici un autre exemple de broyeur à jet installé dans un isolateur flexible. Celui-ci est équipé d'un collecteur cyclonique qui sépare l'air de la poudre micronisée. La photo en haut à droite montre les composants disposés sans enceinte de confinement, et voici maintenant le schéma sur lequel nous avons agencé l'ensemble et l'avons placé à l'intérieur de l'isolateur flexible.

Ici, nous nous intéressons aux transferts entrants et sortants, qui incluent le conteneur du produit. Comme nous l'avons dit dans la diapositive précédente, nous tenons vraiment à ce que ce conteneur de produit reste en dehors de la zone de confinement, mais parfois, c'est tout simplement impossible. Dans ce type de procédé utilisant un récepteur à cyclone, il arrive souvent que le produit se retrouve à l'intérieur du récepteur ; il faut donc procéder à un nettoyage pour l'extraire de l'isolateur.

Là encore, le choix entre différentes conceptions en fonction des applications fait partie de l'évaluation à réaliser. Par ailleurs, nous contrôlons ici le processus d'alimentation de la trémie. Au cours de ce processus, la poudre provenant des fûts était introduite manuellement dans la trémie du microniseur, qui est donc exposée à l'air libre. Nous voulons endiguer ce phénomène.

Le gaz de procédé joue un rôle essentiel dans le broyage par jet et la micronisation. Un volume important de gaz de procédé arrive par des canalisations rigides, et nous devons nous assurer que le système de confinement permet à ces canalisations d'entrer et de sortir afin que le gaz puisse circuler de manière confinée.

Nous planifions toujours le protocole d'échantillonnage. En règle générale, dans le cas des poudres micronisées — comme pour tout processus de réduction de taille —, un protocole d'échantillonnage est mis en place. Nous réfléchissons donc à la manière dont nous allons prélever des échantillons tout en veillant à ce que tout reste confiné à l'intérieur de l'isolateur, en gardant toujours à l'esprit la protection de l'opérateur et de l'environnement tout au long du processus.

Nous élaborons un protocole décrivant la manière de procéder au nettoyage et de retirer cet isolateur flexible tout en préservant l'objectif de performance en matière de confinement.

Ici, c'est tout le contraire : une « fête de la poudre » s'est déroulée à l'intérieur de la salle de micronisation. Un broyeur à jet classique. Je pense que nous sommes sans doute nombreux à avoir déjà vu des pièces comme celle-ci, entièrement recouvertes de poudre. On compte beaucoup sur les équipements de protection individuelle, et ce n'est vraiment pas une bonne situation.

Réfléchissez au coût du produit perdu. Combien de problèmes de sécurité peut-on recenser ici, depuis l'exposition des opérateurs jusqu'aux risques de glissade sur le sol à cause de toute cette poudre ? Combien de temps faut-il pour nettoyer ça ? De quels produits a-t-on besoin pour nettoyer, notamment lorsqu'il y a un volume important d'eau contaminée ? Pendant combien de jours la suite sera-t-elle hors service pendant le nettoyage et la validation ? Au final, cela revient très cher de continuer à utiliser une application non contenue dans ce contexte.

Vous pensez que c'est trop complexe pour être résumé ? Eh bien, nous allons détailler cela dans la diapositive suivante afin de montrer qu'il faut vraiment adopter une approche modulaire et veiller à isoler chaque partie, dont la dynamique est légèrement différente.

Ici, le principe est le même : un filtre à manches sépare l'air de la poudre dans ce microniseur. À la position n° 1, nous avons un isolateur flexible passif destiné à contenir le broyeur. À la deuxième position, on trouve une entrée permettant d'introduire la poudre. Dans ce cas, nous le fixerions à un DoverPac®. À la position n° 3, nous nous contentons d'isoler le filtre à manches à l'aide d'un isolateur, mais celui-ci se remplit du gaz de procédé qui traverse le filtre.

En position n° 4, nous avons le raccordement qui mènera à un dépoussiéreur — de type Donaldson-Torit ou Camfil Farr —, mais il évacue le gaz afin d’éviter la formation d’une surpression dans l’isolateur qui abrite le filtre à manches. À la cinquième étape, on enlève la poudre. Nous avons donc ici le produit fini, et nous pouvons le conditionner dans un emballage en continu. Il peut s'agir d'un DoverPac®, d'une vanne papillon à deux corps ou d'un sac de poudre.

Rappelons ici que le matériau d'emballage se trouve entièrement à l'extérieur de la zone de confinement ; il n'y a donc aucun risque d'exposition, de contamination, etc., lié à la présence de cet emballage à l'intérieur de la zone de confinement.

[Scott Patterson] 21 h 07 – Notre première étude de cas porte sur une machine Comil équipée de la technologie DoverPac®. Nous avons évoqué la technologie DoverPac® à plusieurs reprises au cours de la présentation. Ici, vous pouvez voir le DoverPac® alimenter la Comil par le haut et la recevoir par le bas. Il s'agit en l'occurrence d'un Comil U20 à sous-entraînement. Encore une fois, le Comil à entraînement par courroie permet de réaliser très facilement un dispositif de confinement comme celui-ci, et cela tient au fait qu’il est équipé de raccords Tri-Clamp en haut et en bas.

Nous avons mis en place notre système de cartouches à joint torique, qui constitue le dispositif de raccordement des DoverPac®. Il s'agit d'un système comprenant un cartouche à joint torique, des colliers de serrage simples et un système de joint séparé, le « crimp-lock ». Vous verrez qu’il est facile d’assurer l’étanchéité, et que nous pouvons réaliser jusqu’à dix raccordements DoverPac® tout en conservant ce haut niveau d’étanchéité, sans qu’il soit nécessaire de procéder à un nettoyage ou à toute autre intervention sur la conduite.

Je vais donc vous parler brièvement du DoverPac® dans le domaine du confinement, dans le cadre de cette étude de cas, ainsi que de certains de ses avantages. Il est formellement établi que le niveau de confinement élevé correspond à 250 nanogrammes ou moins par mètre cube, et nous avons déjà eu des cas où un niveau de confinement plus élevé était nécessaire. Pour ces applications, nous proposons un modèle COAX du DoverPac® capable d'atteindre des concentrations inférieures à 30 nanogrammes par mètre cube.

Il est disponible dans une gamme complète de tailles, et nous utilisons toujours des raccords Tri-Clamp standard. Il s'agit d'un système de levage simple permettant de mettre en place le DoverPac®. Nous n'avons pas besoin de systèmes compliqués pour soulever, positionner et amarrer. La paroi souple du DoverPac® et de tout grand sac (FIBC) revêt une grande importance lorsqu'il s'agit de poudres à faible fluidité susceptibles de former des ponts.

Le DoverPac® est fabriqué à partir du film ArmorFlex® de , qui présente une excellente résistance aux solvants et des propriétés antistatiques. C'est un élément essentiel dans certains processus. Ce film antistatique est conforme à la norme ATEX pour les exigences européennes et est également homologué, pour certains modèles, en tant que FIBC de type C. L'un des grands atouts du DoverPac® réside dans son manchon de prélèvement intégré, ce qui permet d'intégrer directement les protocoles de prélèvement. Il est facile de s'en débarrasser après utilisation sans risque pour les opérateurs ni pour l'environnement.

Poursuivons notre étude de cas. Il s'agissait en fait du tableau récapitulatif concernant le DoverPac® et le système de confinement du Comil. Nous avons suivi le protocole SMEPAC de l'ISPE et avons utilisé la méthodologie du système de transfert à point unique. Un étalon de lactose a été utilisé comme substitut à chaque itération. Comme vous pouvez le constater, nous avons effectué trois essais et utilisé au moins 25 kilogrammes de lactose à chaque fois. Le test a été réalisé en emboîtant un DoverPac® par le haut et en le remplissant dans un autre DoverPac® situé en dessous.

Il est important de comprendre ici que le lactose utilisé ne contenait pas d'excipients. Cet essai consistait en réalité à tester la rétention d'une substance active avec une charge à 100 %. Quand on examine les résultats, on constate qu'ils sont très satisfaisants. Nous avons d'abord surveillé les zones de respiration des opérateurs (OBZ), et nous disposions également d'échantillonneurs de zone.

Dans les zones OBZ, la concentration mesurée par l'opérateur adjoint, d'après l'analyse de la moyenne géométrique située à l'extrême droite, était d'environ 240 nanogrammes par mètre cube. C'est une assez bonne maîtrise de la situation. Mais si l'on y regarde de plus près, il s'agit là, encore une fois, d'une charge de principe actif à 100 %, ce qui n'est vraiment pas le cas dans la plupart des procédés de fabrication de formes galéniques solides orales faisant appel au broyage et à la micronisation. Souvent, la charge en principe actif peut être aussi faible que 10 %. Dans ce cas, les résultats de ce test auraient été plus proches de 24 nanogrammes par mètre cube.

C'est ainsi que, lors de l'élaboration du plan de test pour le Comil, nous avons également envisagé un scénario de dysfonctionnement qui pourrait nous obliger à ouvrir la chambre de broyage pour accéder au tamis et/ou à la turbine. La photo de droite montre en fait un isolateur flexible intégré au système de confinement. Ainsi, au cours d'un processus, si nous devions accéder à la chambre de broyage, nous pourrions le faire dans des conditions de confinement très strictes.

Nous avons également procédé de la même manière avec d'autres types de moulins. Par exemple, nous voyons ici un schéma de la scierie Frewitt MFH. Il est équipé d'une chambre de broyage monobloc dotée d'une porte à l'avant permettant d'accéder au rotor et au tamis. Nous utilisons simplement un isolateur portable que nous enroulons, raccordons et utilisons dans des conditions de confinement très strictes.

Revenons à l'étude de cas Comil : vous pouvez revoir ici l'ensemble de données, qui présente certaines similitudes avec l'ensemble de données de processus DoverPac® présenté sur la diapositive précédente. On constate que la concentration mesurée chez l'assistant opérateur était d'environ 350 nanogrammes par mètre cube. Encore une fois, il faut garder à l'esprit qu'il s'agissait d'une charge médicamenteuse à 100 %. Si la concentration en principe actif avait été de 10 %, la concentration réelle aurait été plus proche de 35 nanogrammes par mètre cube.

En examinant les avantages des systèmes de confinement flexibles, nous nous concentrons plus particulièrement sur le segment de marché des sites multiproduits ou des organisations de fabrication à façon. Quels sont les avantages ? Tout d'abord, les faibles dépenses d'investissement (CAPEX) liées aux travaux de modernisation et aux nouvelles installations constituent un avantage financier considérable. Les consommables à usage unique ne sont achetés qu'en cas de besoin pour les campagnes, ce qui correspond parfaitement aux agences de communication qui mènent des campagnes plusieurs fois par an.

Haute étanchéité éprouvée. L'étude de cas Comil que nous venons de présenter est étayée par des dizaines d'autres études menées par le SMEPAC. Nous savons que nous proposons des solutions à haut niveau de confinement pour toute une gamme de procédés de fraisage. Les systèmes de confinement flexibles permettent également de réduire le temps de nettoyage, ce qui accélère le renouvellement des campagnes et diminue ainsi le risque de contamination croisée.

Le risque de contamination croisée est particulièrement réduit, car le conteneur souple est à usage unique. Les résidus présents sur les surfaces entre deux lots constituent la principale cause de contamination croisée après les erreurs de mélange. En supprimant la nécessité de nettoyer ces surfaces, nous éliminons totalement ce risque.

Sur le plan financier, les avantages sont évidents. La comparaison entre les isolateurs durables et flexibles montre que les systèmes flexibles présentent des coûts d'investissement, des coûts d'exploitation et des besoins en maintenance nettement inférieurs. Par exemple, un système durable peut coûter 775 000 dollars, tandis qu'un système flexible, consommables compris, peut ne coûter que 55 000 dollars. Cela représente une économie considérable à long terme.

Pour aller plus loin, examinons un exemple dans lequel on utilise un système flexible comprenant un Comil et un DoverPac®. Cette configuration nécessite un système de levage simple pour accoster le DoverPac®. Comparons maintenant cela à l'utilisation d'une poubelle en acier inoxydable dans un environnement à haut niveau de confinement. Cela nécessiterait une vanne papillon à double corps, un système de levage et d'amarrage de précision, ainsi que, éventuellement, un système de nettoyage en place (CIP) ou de lavage des silos après utilisation.

Ces exigences supplémentaires concernant les bacs en acier inoxydable peuvent entraîner une augmentation d'un demi-million de dollars des dépenses d'investissement et nécessiter davantage d'espace au sol. Cela met en évidence les avantages financiers et opérationnels des systèmes de confinement flexibles.

Je vais maintenant passer la parole à Dave Howes, qui va nous présenter la section suivante, en commençant par une étude de cas.

[David Howes] 30:36 – Merci, Scott. Je vais maintenant vous présenter quelques études de cas supplémentaires concernant le confinement des opérations de fraisage. Dans ces cas-là, le nouveau module de contrôle atmosphérique (ACM) joue un rôle essentiel, non seulement en renforçant les mesures de confinement visant à réduire les risques, mais aussi en résolvant des problèmes opérationnels particuliers liés à ces usines spécifiques et à leurs applications.

Permettez-moi de vous présenter brièvement le module de contrôle atmosphérique. L'ACM, dont le lancement officiel a lieu aujourd'hui sous une forme repensée et améliorée, optimise les performances de toutes les solutions de confinement proposées par ILC Dover. Une gamme de modèles standard est disponible ; tous offrent un fonctionnement « plug-and-play » permettant de réduire davantage les risques liés au confinement grâce au maintien de l'espace de confinement sous vide.

De plus, il permet de contrôler les paramètres de processus, notamment la surveillance et la gestion de la teneur en oxygène et de l'humidité relative.

[David Howes] 31:59 – Le fonctionnement de base de l'ACM consiste à assurer une alimentation en gaz régulée dans l'espace de confinement et à extraire ce gaz à l'aide d'un ventilateur à vitesse variable. Le débit d'extraction est régulé de manière à atteindre et à maintenir un niveau de vide de consigne.

ILC Dover recommande vivement un niveau de vide de -15 pascals. Cela permet de conserver les caractéristiques ergonomiques propres aux matériaux souples utilisés pour former la barrière de confinement. La commande est assurée par un automate programmable intégré, doté d'une interface homme-machine permettant à l'opérateur d'assurer la surveillance et la gestion des fonctions.

[David Howes] 32:53 – Ce schéma simple illustre le fonctionnement de base de l'ACM. Notez les trois raccordements entre l'ACM et l'enceinte de confinement : l'alimentation en gaz, l'évacuation des gaz et le capteur de pression différentielle. Le vide de consigne mentionné précédemment correspond en réalité à une pression différentielle négative par rapport à la pression ambiante à l'emplacement de l'isolateur. Vous trouverez des informations détaillées et les caractéristiques techniques sur notre site Internet.

[David Howes] 33:36 – Notre première étude de cas réalisée grâce à l'ACM porte sur un broyeur à jet. Il s'agit d'un type de broyeur très répandu, proposé par de nombreux fabricants, mais qui pose des problèmes particuliers en matière de confinement. Ce schéma en coupe offre un bon aperçu de la conception et des principes de fonctionnement du Jet Mill. Le débit d'air dans ce type de broyeur est déterminant pour ses performances.

Le schéma indique les points d'entrée d'air, l'entrée de poudre (ou point d'alimentation) et la sortie de poudre (ou point de décharge). Dans tout système d'isolateur, il convient de prévoir un confinement tant au niveau du point d'alimentation en poudre qu'au niveau du point de déchargement. Ces points posent des défis de nature différente que l'ACM peut aider à surmonter.

Ce modèle 3D présente une solution d'isolateur flexible d'ILC Dover destinée à un broyeur à jet. Il comporte deux sections distinctes, adaptées à la conception spécifique du broyeur, qui abritent les points d'alimentation et de déchargement de la poudre, comme indiqué ici.

Cependant, le confinement de la poudre n'est pas le seul défi posé par cette application. La solution d'isolateur flexible présentée ici ne fonctionnerait pas sans l'ACM — ou, à défaut, nécessiterait une gestion manuelle fastidieuse et exigeante en main-d'œuvre des régimes de pression générés par ce type de broyeur.

Le flux d'air traversant le broyeur à jet crée un vide au niveau de l'entrée de poudre, ce qui peut aspirer ou dégonfler l'isolateur flexible. Au niveau du point de décharge de la poudre, la pression du gaz sortant gonfle l'isolateur flexible. Une gestion des gaz est nécessaire aux deux endroits afin d'éviter toute défaillance de l'isolateur flexible et la perte de confinement qui en résulterait.

Dans ce cas précis, l'ACM remplit deux fonctions. Tout d'abord, il maintient l'isolateur sous vide, ce qui renforce la prévention des risques en matière de confinement. D'autre part, il gère automatiquement le débit de gaz, ce qui permet à l'opérateur de se concentrer sur le processus plutôt que sur la gestion de l'isolateur.

Au niveau du point d'alimentation, le débit de gaz régulé provenant de l'ACM et acheminé vers l'isolateur est augmenté afin de compenser le vide généré par le fonctionnement du broyeur. Le débit est réglé pour gérer les conditions de génération de vide maximal. La vitesse du ventilateur d'extraction est alors régulée automatiquement afin de maintenir le niveau de dépression de consigne à l'intérieur de l'isolateur.

Au point de refoulement, la vitesse du ventilateur d'extraction augmente automatiquement afin de traiter les gaz supplémentaires générés par le fonctionnement du broyeur. Cela permet de garantir le maintien du niveau de vide de consigne à l'intérieur de l'isolateur, évitant ainsi toute surpression ou perte de confinement.

[David Howes] 37:26 – Notre deuxième étude de cas porte sur un système d'emballage. Le terme « pack-off » désigne tout système dans lequel la poudre est déchargée d'un séchoir et directement chargée dans un emballage, tel qu'un fût. Dans ce cas, la poudre doit être broyée en ligne avant d'être conditionnée, et les fûts doivent être remplis à un poids précis — généralement avec une précision de l'ordre de 1 % —, le tout en garantissant un haut niveau de confinement.

ILC Dover propose une solution unique pour cette application, qui intègre la technologie ACM afin de résoudre des problèmes tels que la variabilité du débit de gaz et la précision de la mesure du poids. Les variations de pression du système peuvent avoir une incidence directe sur les relevés de la balance ; il est donc essentiel de maintenir une pression constante.

L'ACM automatise la gestion du débit de gaz, garantissant ainsi une pression constante, ce qui élimine les erreurs de pesée et assure un haut niveau de confinement. Cette approche offre une solution complète mais simple pour les opérations complexes de mise en place de joints d'étanchéité.

[David Howes] 38:20 – Ce schéma simple illustre le système utilisé dans notre exemple : séchoir alimentant le broyeur, puis le tambour d'alimentation. Je suis sûr que bon nombre d'entre vous qui suivez ce webinaire avez déjà vu un système de ce type, sous une forme ou une autre. L'accent est mis sur le défi que représente le confinement : tant au niveau de l'entrée et de la sortie du broyeur que lors du chargement de la poudre dans plusieurs conteneurs. Le fait qu'il s'agisse d'un processus « multiple » rend souvent les choses plus difficiles, mais ce n'est pas le cas pour ILC Dover.

Le deuxième défi consiste à mesurer le poids avec précision. Cela s'avère particulièrement difficile en raison de la nécessité de disposer d'un système fermé permettant d'assurer le confinement tout en gérant un débit de gaz variable, provenant généralement du système d'inertage à l'azote du sécheur. Une variation du volume de gaz dans un espace donné entraîne des variations de pression, ce qui a une incidence directe sur la lecture de l'échelle.

Le schéma simplifié précédent se présente comme suit lorsqu'il est transposé en un schéma P&ID formel. Il y a ici beaucoup de détails à assimiler, mais sur la diapositive suivante, nous mettrons en avant les points essentiels.

Parmi les composants clés figurent la vanne rotative, qui revêt une importance fondamentale pour le système de dosage, et le broyeur — en l'occurrence, un broyeur conique installé en ligne, mais conçu pour permettre l'accès en vue des opérations d'entretien courant. Un autre élément clé est la balance située en bas, qui est essentielle pour garantir un dosage précis dans l'emballage destiné à recevoir la poudre.

[David Howes] 40:02 – C'est ainsi que le schéma P&ID se traduit en un agencement physique, comme le montre ce modèle 3D. L'ACM assure le contrôle automatisé de deux aspects essentiels de ce système de confinement de l'usine : il maintient l'espace de confinement sous vide, ce qui contribue à réduire davantage les risques, et il gère les flux de gaz entrant et sortant du système afin de maintenir une pression constante. Cela permet d'éliminer les erreurs de pesée dues aux variations de pression.

En résumé, cette approche offre une solution complète mais simple. Bien sûr, ces deux études de cas comportent une multitude de détails supplémentaires qu’il n’a pas été possible d’aborder en si peu de temps. Si vous avez entendu aujourd’hui des informations qui vous semblent poser un défi pour vos activités actuelles ou futures, n’hésitez pas à contacter votre représentant ILC Dover local ou à consulter notre site Internet à l’adresse ilcdover.com.

[Paul Bento Bento] 41:16 – Merci, David. Je redonne maintenant la parole à Scott.

[Scott Patterson] 41:21 – Merci, David. Nous allons donc conclure en examinant les performances de confinement que l'on peut obtenir grâce aux solutions que nous avons présentées aujourd'hui. La première chose à envisager, c'est la pose de bandes de confinement. Les tableaux de classification de l'exposition des opérateurs, typiques, servent de point de départ. Nous présentons ici, dans le cadre de cette étude, le tableau de classification à quatre niveaux de Safebridge Consulting.

Ce tableau est particulièrement pertinent dans le cadre de notre approche des HPAPI, car il couvre l'ensemble des exigences dont nous parlons aujourd'hui. Les tableaux de classification constituent un point de départ pour classer les solutions de confinement en fonction des VLE. Par exemple, nous déterminons la limite d'exposition professionnelle (OEL) au moyen d'analyses toxicologiques, en évaluant d'abord le danger — le médicament ou la substance active elle-même —, puis l'objectif de performance en matière de confinement.

Une fois les risques identifiés à l'aide de méthodologies telles que la norme ICH Q9, nous fixons des objectifs de performance en matière de confinement ainsi que des critères acceptables de conformité ou de non-conformité. Par exemple, certaines entreprises peuvent appliquer un critère de conformité de 50 %, ce qui signifie que si la valeur cible est de 100 nanogrammes par mètre cube, le seuil de conformité serait inférieur à 50 nanogrammes par mètre cube. Par ailleurs, des normes plus strictes, telles que la norme EN 689:2018, pourraient imposer un seuil de réussite ou d'échec fixé à 10 % de l'objectif de confinement.

Comme le montrent nos données, l'intégration de l'ACM dans la conception d'un isolateur flexible améliore les performances, en particulier dans les systèmes à pression négative. Les systèmes flexibles équipés de l'ACM peuvent offrir des performances de confinement comparables, voire supérieures, à celles des systèmes durables, tout en assurant une atténuation supplémentaire des risques en cas de brèche.

Il est essentiel de procéder à une évaluation de la confinement lors de la mise en œuvre de tout système afin d'en vérifier les performances. La formation des opérateurs est également essentielle. Les données montrent que les opérateurs ayant suivi une formation approfondie obtiennent de meilleurs résultats en matière de confinement, tandis que ceux qui sont mal formés rencontrent souvent des problèmes d'exposition. Les directives BPF relatives à la manipulation des HPAPI exigent explicitement ce niveau de formation.

[Scott Patterson] 46:57 – En résumé, nous avons constaté que les mesures de confinement pour les applications de réduction de taille peuvent s’avérer complexes, mais qu’il ne faut jamais se fier uniquement aux EPI. Les mesures techniques sont indispensables. Il existe une multitude de broyeurs et de systèmes de réduction de taille ; il convient donc de choisir le système de confinement adapté au procédé concerné. Les systèmes de confinement flexibles offrent toute une série d'avantages techniques et financiers au processus.

Au cours de la présentation de David, nous avons découvert le module de contrôle atmosphérique, qui améliore les performances de confinement et permet de réduire considérablement les risques en cas de brèche. Enfin, les systèmes de confinement flexibles peuvent être utilisés dans les processus de broyage et de micronisation pour atteindre les mêmes performances que les systèmes durables, mais ces performances doivent toujours être confirmées par des données. Les données sont au cœur de toutes nos activités. Merci beaucoup pour votre participation. Nous allons maintenant répondre à toutes vos questions.

[Paul Bento] 48:02 – Un grand merci à Scott et David pour cette présentation. Nous allons maintenant consacrer quelques instants aux questions. La première question est la suivante : « Disposez-vous d'un système de confinement éprouvé pour le broyage par jet ? »

[Scott Patterson] 48:18 – Oui, c'est vrai. Plusieurs évaluations du confinement ont été menées pour les procédés de broyage par jet, et les données montrent que les niveaux de confinement se situent systématiquement de l'ordre du nanogramme. Nous disposons de données concernant aussi bien les procédés à l'échelle du laboratoire que ceux à l'échelle industrielle. Le broyage par jet peut être efficacement maîtrisé tout au long du processus, permettant généralement d'atteindre des concentrations inférieures à 100 nanogrammes par mètre cube.

[Paul Bento] 49:12 – Merci. La deuxième question est la suivante : « Comment pouvons-nous prélever un échantillon du processus si nous devons en collecter un ? »

[Scott Patterson] 49:19 – L'échantillonnage fait partie intégrante des processus de broyage et de micronisation, notamment pour vérifier la distribution granulométrique. Si des ajustements du processus s'avèrent nécessaires — tels que des modifications de la vitesse du rotor ou du débit d'alimentation —, l'échantillonnage fournit ces informations. La méthode d'échantillonnage dépend du type d'équipement de broyage. Par exemple, dans un microniseur, le prélèvement s'effectue généralement au point de sortie, où l'on peut utiliser un tube de prélèvement continu ou un petit sac de prélèvement.

Il arrive parfois que le processus doive être interrompu pour permettre un échantillonnage, ce qui n'est pas idéal, car on souhaite un fonctionnement continu une fois que le système a atteint un état stable. Il existe des méthodes d'échantillonnage manuelles et automatisées, mais l'essentiel est de concevoir le système de manière à garantir le maintien du confinement pendant le processus d'échantillonnage. Par exemple, il est possible de prélever un petit échantillon de quelques centaines de grammes à partir du rejet à l'aide d'un dispositif isolé.

[Paul Bento] 51:28 – Merci. La question suivante est la suivante : « Peut-on installer un système de confinement flexible dans des zones certifiées ATEX ? »

[Scott Patterson] 51:34 – Oui, les systèmes de confinement flexibles peuvent être installés dans des zones certifiées ATEX. Il est essentiel de veiller au respect des exigences propres à cette zone. Par exemple, le film ArmorFlex® d'ILC Dover est un matériau antistatique conforme aux normes ATEX. Par ailleurs, la réglementation peut imposer de limiter la surface des matériaux non antistatiques présents dans la zone, généralement à 100 centimètres carrés ou moins. Une évaluation des risques menée dans les règles de l'art permet de garantir la conformité.

Dans certains cas, il peut également s'avérer nécessaire d'introduire de l'azote afin de créer une atmosphère inerte. David, pourrais-tu nous en dire un peu plus sur l'ACM dans les zones ATEX ?

[David Howes] 52:58 – Tout à fait. Bien que l'ACM ne soit pas homologué pour les zones ATEX sur le plan électrique, il peut être installé à une distance maximale de 100 pieds ou 30 mètres de l'isolateur. Nous proposons un tableau électrique amélioré, conforme aux exigences ATEX, qui peut être installé à proximité du sectionneur. L'ACM intègre également des fonctions de surveillance atmosphérique, telles que la surveillance du taux d'oxygène, qui permettent à la fois la mesure et le contrôle afin de garantir le respect de la réglementation ATEX.

[Paul Bento] 53:48 – Merci. La question suivante est la suivante : « Comment gérez-vous les problèmes de surpression ou de refoulement dans les broyeurs à jet, et y a-t-il des problèmes de visibilité à l'intérieur de l'isolateur ? »

[David Howes] 53:57 – Le module de contrôle atmosphérique surveille et régule en permanence la pression différentielle entre l'isolateur et l'environnement ambiant. En cas de surpression ou de refoulement, l'ACM ajuste automatiquement la vitesse du ventilateur d'extraction afin de maintenir le niveau de vide défini. Cela permet d'éviter toute défaillance de l'isolateur et garantit le confinement. Pour garantir une bonne visibilité, la conception intègre des systèmes de gestion des flux d'air et des protocoles de nettoyage adaptés, afin de maintenir l'espace de travail dégagé pour les opérateurs.

[Paul Bento] 55:15 – Merci. Les données relatives au confinement incluent-elles la surveillance de l'ensemble du processus, y compris le débranchement de l'isolateur de l'ACM une fois le broyage terminé ?

[Scott Patterson] 55:22 – Oui, les données relatives au confinement couvrent l'ensemble du processus, y compris le nettoyage et le retrait de l'isolateur. Ces dernières années, ILC Dover a également mis en place un système de surveillance à l'intérieur de l'isolateur, à des endroits stratégiques tels que les zones de transfert, afin d'évaluer les niveaux de particules et leur déplacement. Pour les processus générant des particules en suspension dans l'air, nous pouvons recommander des systèmes à dépression, tels que l'ACM, afin de créer un flux d'air unidirectionnel qui éloigne les particules des points de transfert et les achemine vers les filtres d'extraction.

[Paul Bento] 57:24 – Le temps presse, mais il reste encore plusieurs questions sans réponse. Nous nous ferons un plaisir de vous répondre par écrit par e-mail ou de vous contacter directement pour y répondre. Merci pour toutes vos questions pertinentes.

[Paul Bento] 57:44 – Aujourd’hui, nous avons vu que les processus de confinement ne se limitent pas à la simple mise en place d’une enceinte autour d’une usine. Des défis tels que le chargement et le déchargement de poudres, le prélèvement d'échantillons, le démontage des équipements à des fins de maintenance ou la gestion des surpressions lors du broyage nécessitent des solutions robustes et fiables. Les systèmes de confinement flexibles peuvent facilement être installés a posteriori et adaptés aux équipements existants, ou intégrés à de nouveaux processus de fabrication. Cela permet d'améliorer les capacités de production, notamment pour les médicaments à forte activité.

Cette technologie permet de réduire la consommation d'énergie, de minimiser les risques de contamination croisée et de protéger directement les patients. Cela facilite le respect de la réglementation, notamment celle relative à la hiérarchie des mesures de protection, dans le cadre de laquelle l'utilisation d'EPI comme barrière primaire n'est pas autorisée par la loi. Au contraire, l'endiguement à la source constitue l'approche la plus efficace.

La nouvelle génération d'isolateurs dynamiques flexibles, équipés de la technologie ACM, permet de contrôler facilement les conditions environnementales internes, notamment des paramètres tels que la pression, l'humidité relative et l'inertage. Cela permet de limiter les risques en cas de défaillance des gants ou de fuites au niveau des joints d'étanchéité des ports de transfert.

La gestion de processus complexes nécessite des solutions robustes et fiables qui garantissent que les opérateurs rentrent chez eux en toute sécurité — un objectif qui reste au cœur de toutes nos activités. Un grand merci à tous d'avoir participé à ce webinaire. Ce fut un plaisir pour Stéphanie, Scott, David et moi-même de partager ces informations avec vous. Merci et bonne journée.

Au revoir.