Webinar: Moagem e micronização de pós farmacêuticos em ambientes de alta contenção

Introdução

[Orador] 0:05 – Hoje estamos a lançar oficialmente no mercado norte-americano o Módulo de Controlo Atmosférico, a mais recente novidade no portfólio de produtos da ILC Dover, que irá melhorar o desempenho de qualquer sistema de isoladores flexíveis ArmaFlex. Esta reconfiguração e melhoria da nossa saída de jato anteriormente disponível consiste num módulo «plug-and-play» capaz de gerir automaticamente os parâmetros do processo e a pressão no interior do isolador flexível.

Redesenhámos este produto especificamente para o mercado norte-americano, mas existem modelos equivalentes disponíveis para as regiões europeia e asiática. Ao longo deste webinar, ficará a saber mais sobre o desempenho do Módulo de Controlo Atmosférico e, caso tenha interesse em obter mais informações, contacte o seu representante local da ILC Dover ou visite o nosso site em ilcdover.com. Obrigado e aproveitem o webinar.

[Paul Bento] 1:07 – Olá, bom dia ou boa tarde, dependendo de onde estiverem a acompanhar-nos. Gostaria de agradecer e dar as boas-vindas a todos pela vossa participação neste webinar organizado pela ILC Dover. A ILC Dover é líder mundial na conceção e fabrico de soluções de proteção flexíveis e de engenharia para aplicações críticas nas indústrias aeroespacial e farmacêutica.

Chamo-me Paul Bento e é com grande prazer que apresento a sessão de hoje, na qual iremos falar sobre a moagem e a micronização de pós farmacêuticos em ambientes de alta contenção. A produção de produtos que contêm pós micronizados tem vindo a crescer, especialmente no que diz respeito a formas de administração por inalação e injetáveis, com tamanhos de partículas que variam geralmente entre dois e vinte micrómetros. Isto representa um enorme desafio no que diz respeito à contenção dessas partículas mais pequenas.

Hoje vamos analisar em pormenor a micronização a seco, que, basicamente, pode ser obtida através da redução mecânica do tamanho, por exemplo, utilizando moinhos cónicos ou de martelos, ou através de moinhos a jato que utilizam a energia do impacto do fluido. A micronização é utilizada desde a síntese química até às instalações de produção de formas farmacêuticas sólidas para administração oral. Este processo requer muita energia e, muitas vezes, gera uma sobrepressão no interior do equipamento. A isto acresce o facto de a indústria estar a aumentar a utilização de medicamentos potentes, o que resulta num risco muito elevado de exposição para o pessoal operacional.

Durante este webinar, iremos abordar a forma como a tecnologia de contenção de uso único pode ser utilizada para modernizar facilmente os processos existentes. Esta tecnologia tornou-se um padrão e um facilitador em aplicações totalmente novas, permitindo poupar custos e tempo, ao mesmo tempo que torna os processos de aumento de escala mais fáceis e rápidos.

O orador de hoje será Scott Patterson, vice-presidente de Apoio Técnico na área Farmacêutica e Biofarmacêutica. O Scott trabalha na ILC Dover há mais de 14 anos e tem liderado avanços inovadores nas indústrias farmacêutica e biofarmacêutica, recorrendo à tecnologia de contenção de uso único. Teremos o prazer de contar com a presença de David Howes, Gestor de Produto e Desenvolvimento de Novos Negócios. O David tem uma vasta experiência na área do manuseamento de pós e irá falar sobre como mitigar o risco utilizando o Módulo de Controlo da Pressão Atmosférica.

Antes de começarmos, gostaria de informar que, caso tenha alguma dúvida, por favor, escreva-a na caixa e clique em «Enviar». No final da apresentação, reservaremos algum tempo para responder a todas as vossas perguntas. Agora, dêem as boas-vindas ao Scott. Fale connosco sobre esta tecnologia.

[Scott Patterson] 4:01 – Obrigado e sejam bem-vindos à mais recente edição da experiência da feira virtual da ILC Dover. Hoje, o nosso tema é a moagem e a micronização de pós farmacêuticos em ambientes de alta contenção. Este programa de webinars irá centrar-se em temas que incluem sistemas de moagem e micronização, bem como os desafios de contenção associados a cada tipo.

Iremos realizar uma avaliação dos aspetos críticos que podem afetar o desempenho da contenção. Vamos realizar um primeiro estudo de caso sobre um processo combinado de alta contenção, no qual utilizaremos o DoverPac® de alta contenção para alimentar o processo Comil com FIBC e retirar o material do mesmo.

Analisaremos as vantagens dos sistemas de contenção flexíveis de utilização única para a redução de tamanho, moagem e micronização e, em seguida, um segundo estudo de caso que utiliza o Módulo de Controlo Atmosférico, o qual cria uma pressão negativa num isolador para aplicações de moagem e micronização. E, por fim, o desempenho da contenção — o que é realmente possível alcançar quando se utiliza a contenção flexível.

[Scott Patterson] 5:04 – Eis a nossa principal dificuldade quando nos deparamos com os desafios de contenção dos sistemas de redução de dimensões. O primeiro está relacionado com o fluxo de ar. Dispomos de diferentes tipos de sistemas de redução de tamanho, desde os de baixa energia, do tipo oscilador e moinho cónico, até aos de maior energia, como o moinho de martelos, o tipo Fitzmill, o moinho de pinos, os moinhos a jato e os micronizadores. Na verdade, a diferença reside no facto de os moinhos de baixo consumo energético apresentarem um menor volume de renovação de ar durante o processo. Depois, quando chegamos ao Fitzmill, ao moinho de pinos e aos micronizadores, temos uma quantidade considerável de ar que temos de tratar, o que constitui um desafio.

Trabalhar com o gás de processo e libertá-lo sem contaminar a área nem libertar partículas. Isso também acarreta o desafio do tamanho das partículas. Quando analisamos os moinhos de baixa energia — mais uma vez, osciladores e moinhos cónicos —, estamos a lidar com um material mais granular e com um tamanho de partícula maior. Em primeiro lugar, nos moinhos de alta energia, obtemos um pó fino que pode ficar suspenso no ar e ser mais difícil de conter.

Estes são, portanto, alguns dos desafios fundamentais que temos realmente em conta na fase inicial da conceção de um sistema de contenção para um sistema de redução de dimensões. A contenção em aplicações de redução de tamanho é, em alguns casos, considerada uma solução complexa e essas soluções complexas — pelo menos na perceção das pessoas — levam, muitas vezes, a que se recorra a EPI ou a medidas de controlo do tipo ventilação. A ventilação consiste em ventilação por extração local ou cabines de fluxo descendente.

No entanto, quando analisamos os EPI e os relacionamos com o organismo regulador NIOSH nos Estados Unidos — e existem organismos reguladores semelhantes na Europa e na Ásia —, verificamos que os EPI se situam sempre no nível mais baixo da hierarquia de controlos, o que significa que este é o método de controlo menos eficaz e menos aceitável num processo farmacêutico.

Analisamos também o topo da hierarquia, onde se verifica a eliminação ou a substituição. Bem, quando falamos de substituição, estamos, na verdade, a referir-nos ao perigo — substituir o perigo — e a substância farmacêutica ou o medicamento são o perigo; por isso, obviamente, não podemos substituí-los; é esse o processo. Portanto, no meio está o controlo técnico, através do qual isolamos as pessoas do perigo. Durante esta apresentação, iremos abordar esse assunto cada vez mais.

A filosofia central consiste em conter o problema na origem. Não deixemos que as substâncias farmacêuticas cheguem à atmosfera. Vamos contê-los através dos processos de moagem e micronização, para que possamos proteger os operadores e o ambiente.

Mais uma vez, surgem questões relacionadas com a complexidade das soluções de contenção, e, neste caso, estamos a analisar exemplos típicos de contenção duradoura ou de contenção com paredes rígidas. A complexidade começa já na tentativa de instalar moinhos pesados através de uma porta. É difícil de fazer — seja com um operador, seja com dois — e, quando isso acontece, a imagem no canto superior direito mostra uma instalação permanente em que o equipamento de fresagem tem de ser integrado no isolador.

Portanto, este é um sistema fixo. Ocupa espaço valioso no chão, não pode ser deslocado facilmente, e assim por diante. Portanto, esta é uma das razões pelas quais se percebe a complexidade de implementar um sistema de fresagem em ambiente de contenção. A adaptação de moinhos existentes, a menos que sejam de dimensão laboratorial, pode ser muito complexa, como se pode ver nos exemplos aqui apresentados, e essa complexidade tem sempre em conta os operadores.

Em alguns casos, os operadores têm acesso limitado e enfrentam problemas de ergonomia. E, a par dessa complexidade, há também que ter em conta a limpeza final e a manutenção. Isto pode ser complicado nestes isoladores de grandes dimensões, que têm muitas superfícies a limpar — não só o equipamento, mas, obviamente, também o dispositivo de contenção, ou seja, o próprio isolador, tem de ser limpo.

Mais considerações sobre a contenção. Ao realizar uma avaliação de riscos, quer para aplicações de redução de dimensão existentes, quer para novas aplicações de redução de dimensão, apresentamos aqui o fluxograma típico da ICH Q9 — a metodologia aceite pela indústria farmacêutica num processo de gestão de riscos de qualidade para avaliar a avaliação de riscos.

Em primeiro lugar, começamos por definir qual é o objetivo de desempenho de contenção, que obtemos a partir do sistema de contenção. Isto não é apenas o OEL, que se centra no operador. Analisamos os protocolos de amostragem — há sempre uma grande quantidade de amostragem quando se trata de aplicações de redução de dimensões. E, normalmente, não se trata apenas de uma amostra; há várias amostras, pelo que a frequência da amostragem...

O pó tem uma energia mínima de ignição baixa e isso requer inerteização? Isso pode complicar o processo, desde a troca de gás de que falámos no nosso primeiro slide até à necessidade de adicionar azoto para garantir a criação de um ambiente seguro ao lidar com estes pós de baixo MIE.

Estamos sempre a pensar em termos de contenção: de onde vem o pó? Qual era o processo antes e qual é o processo agora? Então, neste caso, de onde veio o pó? Para onde vai depois da fresagem? Temos em conta os materiais em contacto com o produto, em especial no que diz respeito aos recipientes flexíveis, e precisamos de garantir a conformidade regulamentar desses materiais.

Mas também temos de ter em conta os materiais que não entram em contacto com o produto, no que diz respeito à compatibilidade com solventes e outras questões. No fim de contas, o que importa é a ergonomia, a ergonomia e a ergonomia. Temos de construir sistemas de contenção que sejam menos complexos e fáceis de utilizar pelos operadores. Queremos que esses operadores tenham o mínimo de alterações em relação ao trabalho sem um sistema de contenção, pelo que a ergonomia é fundamental na avaliação.

[Scott Patterson] 10:56 – Depois, analisamos o produto propriamente dito e o pó. Com que quantidade de pó é que vamos ter de lidar? Num laboratório ou numa instalação piloto, podemos estar a lidar com um, dois ou três quilos — uma pequena quantidade de material. Considerando que, nas séries de produção, podemos estar a lidar com centenas de quilos. Existem problemas de fluidez, poeira ou friabilidade do material? Estes são fundamentais. Os pós fluem de forma diferente e apresentam teores de humidade distintos. Isto pode alterar o projeto do sistema de contenção e exigir uma intervenção caso surjam problemas de fluxo, entre outros.

O equipamento para a redução do tamanho — essa foi a nossa primeira diapositiva — será que precisamos de utilizar um moinho de baixa energia, ou será que precisamos de um moinho de alta energia para obter um pó mais micronizado ou mais fino? Por último, tem-se sempre de ter em conta o sistema de contenção: como é que introduzimos o produto e como é que o retiramos? Este produto pode ser entregue em tambores, caixas, sacos grandes, etc., e o mesmo se aplica às encomendas para levar. Vamos analisar estas transferências e a forma como podem afetar a contenção global, mas também o potencial de contaminação cruzada.

No que diz respeito ao volume de pó, é muito mais fácil controlar o processo em moinhos de escala piloto. Muitas vezes, estas máquinas de corte cabem num isolador ou no sistema de contenção, uma vez que são mais pequenas. Normalmente, são alimentados manualmente, pelo que o pó é transferido para o isolador e facilmente introduzido na tremonha.

Vamos utilizar o exemplo do Fitzmill L1A, no canto superior direito, ou um exemplo do Jet Mill, no canto inferior direito. Aqui, estamos a colocar o dispositivo de redução de tamanho no interior do isolador. Nestes processos de menor dimensão — mais uma vez, à escala de desenvolvimento e de instalações-piloto —, temos menos problemas com a renovação do ar. Na verdade, trata-se de um processo de soma zero, porque o ar que entra na tremonha, passando pela câmara de moagem — seja lá o que isso for —, é rejeitado de volta para o ambiente. Na verdade, estamos a manter um volume constante de ar e não temos de lidar com aquela grande renovação de ar que causa tantos problemas durante a redução de tamanho.

O que acontece é precisamente o contrário quando se trata de unidades de produção. Neste caso, estamos a analisar um Fitzmill de dimensões de produção — o tamanho D6 ou o tamanho D12 — que é habitualmente utilizado na redução de tamanho na indústria farmacêutica. Estamos a mostrar os dois exemplos à esquerda: um em que se vê a tremonha de alimentação e outro em que se retira pó de um tambor para a tremonha que passa pelo moinho. É bastante simples, mas, mais uma vez, temos de ter em conta o fluxo de ar, porque, no Fitzmill ou em qualquer processo do tipo moinho de martelos, vai ocorrer um efeito semelhante ao de uma ventoinha, criado por esse rotor.

Quer aspirar ar. Aqui, pode ver que, no isolador, adicionámos um filtro HEPA de alto caudal para permitir a entrada de ar. Se não adicionarmos esse ar, isso pode afetar a distribuição granulométrica e provocar um sobreaquecimento do processo. É realmente fundamental compreender que esta fábrica pretende funcionar num processo normal, como se não tivesse qualquer sistema de contenção. Agora que deixámos o ar entrar, temos de o fazer sair.

Como se pode ver à direita, realizámos a contenção com um revestimento contínuo na descarga do Fitzmill. Adicionámos um filtro HEPA de grande capacidade por baixo da câmara de moagem para permitir que esse ar saia. Há todo o tipo de aplicações que podemos pensar em fazer com isto. Na verdade, quando se trata de alta contenção, especialmente no que diz respeito à descarga deste filtro HEPA de alto caudal, é fundamental ter em conta que o design deve permitir uma substituição segura do filtro. Assim, como temos de remover o filtro, os operadores no ambiente continuam protegidos.

Outras questões cruciais que afetam o desempenho da contenção — e, mais uma vez, tendo em conta as complexidades. O sistema de contenção pode ser adaptado ao equipamento com alterações mínimas ou nulas ao nível do hardware. Consideramos esta ideia de adaptação extremamente importante, pois, se houver muitas alterações ao nível do hardware, isso poderá implicar alterações nos procedimentos operacionais padrão (SOP). Isso poderá levar a alterações na validação. O custo da revalidação é muito elevado. Por isso, estamos à procura de formas de implementar uma contenção flexível que nos proporcione a proteção necessária sem afetar significativamente o sistema.

Aqui, implementamos um projeto de piso. A base do piso é, essencialmente, um tabuleiro de bolachas com uma borda elevada. O mesmo se aplica a uma flange, que podemos instalar facilmente no equipamento já existente. Em seguida, fixamos um isolador flexível de cinco lados para a instalação do sistema de contenção.

Utilizámos tanto o modelo com bandeja como o modelo com flange neste tipo de operação com o micronizador Jet Mill. Um ponto fundamental que queremos destacar, e que será abordado nos próximos dois slides, é a descarga do pó. Aqui, no círculo, mostramos que o pó está a ser descarregado através de um revestimento contínuo, também denominado revestimento sem fim, para dentro de um tambor de fibra. Esse tambor de fibra e o revestimento contínuo encontram-se fora da zona de contenção. Isto é fundamental para manter a embalagem de contenção fora da zona de contenção, de modo a que não haja qualquer contaminação na mesma e não seja necessário proceder a qualquer limpeza.

Isto é fundamental: ter em conta que a descarga ocorre fora da zona de contenção.

Eis outro exemplo de um moinho a jato instalado num isolador flexível. Este modelo possui um coletor ciclónico que separa o ar do pó micronizado. A imagem no canto superior direito mostra os componentes dispostos sem o invólucro, e agora temos o desenho em que dispusemos tudo e o colocámos dentro do isolador flexível.

Aqui, analisamos as entradas e saídas, que incluem o recipiente do produto. Como dissemos no último slide, queremos mesmo manter aquele contentor de produto fora da zona de contenção, mas, por vezes, isso simplesmente não é possível. Neste tipo de processo com recetor ciclónico, é frequente que o produto fique retido no interior do recetor, pelo que é necessário realizar um processo de limpeza para o remover do isolador.

Mais uma vez, a escolha de diferentes conceções para diferentes aplicações faz parte da avaliação que é necessário realizar. Além disso, aqui estamos a controlar o processo de alimentação da tremonha. Neste processo, o pó proveniente dos tambores era introduzido manualmente na tremonha do micronizador, pelo que esta fica exposta à atmosfera. Queremos conter isso.

Uma parte importante da moagem a jato e da micronização é o gás de processo. Um grande volume de gás de processo entra através de tubagem rígida, e temos de garantir que o sistema de contenção permita a entrada e saída dessa tubagem, para que o gás possa entrar e sair de forma contida.

Planeamos sempre o protocolo de amostragem. Normalmente, no caso do pó micronizado — tal como em qualquer processo de redução de granulometria —, existe um regime de amostragem. Por isso, refletimos sobre a forma como vamos recolher amostras e manter tudo confinado dentro do isolador, tendo sempre em mente a proteção do operador e do ambiente ao longo de todo o processo.

Trabalhamos com um protocolo que define como efetuar a limpeza e remover esse isolador flexível, mantendo, ao mesmo tempo, a meta de desempenho em termos de contenção.

Aqui temos o contrário: ocorreu uma «festa de pó» no interior da sala de micronização. Um moinho a jato típico. Acho que, provavelmente, muitos de nós já vimos quartos como este, completamente cobertos de pó. Existe uma grande dependência do equipamento de proteção individual, e esta situação não é, de todo, positiva.

Pense no custo do produto perdido. Quantas questões de segurança podemos identificar aqui — desde a exposição do operador até aos riscos de escorregamento no chão devido a todo o pó? Quanto tempo demora a limpar isto? Que materiais são necessários para a limpeza, incluindo um grande volume de água contaminada? Durante quantos dias a suite ficará indisponível enquanto se realizam a limpeza e a validação? Acaba por ser muito dispendioso continuar a utilizar aqui uma aplicação não isolada.

Acha que é demasiado complexo para ser compreendido? Bem, vamos analisar isso no próximo slide para mostrar que é realmente necessário adotar uma abordagem modular e pensar em isolar cada parte, cada uma com uma dinâmica ligeiramente diferente.

Neste caso, trata-se do mesmo tipo de processo, com um filtro de mangas a separar o ar do pó neste micronizador. Na posição um, temos um isolador flexível passivo para conter o moinho. Na segunda posição, temos uma entrada para a introdução do pó. Neste caso, iríamos fixá-lo a um DoverPac®. Na posição três, estamos simplesmente a isolar o filtro de mangas com um isolador, mas esse isolador está a encher-se com o gás de processo que passa pelo filtro.

Na posição quatro, temos a ligação que irá para um coletor de poeiras — um coletor do tipo Donaldson-Torit ou Camfil Farr —, mas que expele o gás para que não se crie uma pressão positiva no isolador que contém o filtro de mangas. Na quinta posição, vamos retirar o pó. Então, temos aqui o produto final e podemos retirá-lo numa linha contínua ou sem fim. Pode tratar-se de um DoverPac®, de uma válvula borboleta dividida ou de um saco de pó.

É importante ter em conta que, neste caso, o material de embalagem se encontra totalmente fora da zona de contenção, pelo que não existe qualquer risco de exposição, contaminação, etc., decorrente da presença dessa embalagem no interior da zona de contenção.

[Scott Patterson] 21:07 – O nosso primeiro estudo de caso é sobre a Comil e utiliza a tecnologia DoverPac®. Mencionámos a tecnologia DoverPac® algumas vezes na apresentação. Aqui pode ver-se o DoverPac® a alimentar a Comil pela parte superior e a recebê-la pela parte inferior. Trata-se, por acaso, de um Comil subdimensionado para a categoria Sub-20. Mais uma vez, o Comil de redução é muito simples de utilizar numa instalação de contenção como esta, e é simples porque está equipado com ligações Tri-Clamp na parte superior e inferior.

Montámos o nosso sistema de cartuchos com anéis de vedação, que constitui o conjunto de peças de ligação para os DoverPac®. Trata-se de um sistema que inclui um cartucho com anel O-ring, braçadeiras simples e um sistema de vedação separada, o «crimp-lock». Verá que é fácil manter a contenção, e podemos efetuar até dez ligações DoverPac® mantendo essa elevada contenção, sem necessidade de limpeza ou de quaisquer outras atividades que tivessem de ser realizadas na linha.

Então, vou falar um pouco sobre o DoverPac® em sistemas de contenção, no âmbito deste estudo de caso, e sobre algumas das suas vantagens. Está absolutamente comprovado que a contenção elevada corresponde a 250 nanogramas ou menos por metro cúbico, e já tivemos aplicações em que era necessário um nível de contenção mais elevado. Para esses casos, dispomos de um modelo COAX do DoverPac® capaz de atingir valores inferiores a 30 nanogramas por metro cúbico.

Está disponível numa gama completa de tamanhos e as ligações são sempre feitas com tri-clamps padrão. Trata-se de um sistema de elevação simples para posicionar o DoverPac®. Não precisamos de nada complicado para levantar, posicionar e acoplar. A parede flexível do DoverPac® e de qualquer FIBC é muito importante quando se trata de pós de baixa fluidez que possam ter tendência a formar pontes.

O DoverPac® é fabricado com a película ArmorFlex® da , que é altamente resistente a solventes e também antiestática. Isto é fundamental em alguns dos processos. Esta película antiestática cumpre a norma ATEX no que diz respeito aos requisitos europeus e, em alguns modelos, está também certificada como FIBC de Tipo C. Uma grande vantagem do DoverPac® é a sua manga de amostragem integrada, o que permite que os protocolos de amostragem estejam já incorporados. É fácil de eliminar após a utilização, sem exposição dos operadores nem do ambiente.

Vamos prosseguir com o nosso estudo de caso. Na verdade, esta era a tabela resumida relativa ao DoverPac® e ao sistema de contenção do Comil. Seguimos o protocolo SMEPAC da ISPE e utilizámos a metodologia do sistema de transferência de ponto único. Em cada iteração, foi utilizado um padrão de lactose como substituto. Como se pode ver, realizámos três iterações e utilizámos, pelo menos, 25 quilogramas de lactose em cada uma delas. O teste foi realizado acoplando um DoverPac® na parte superior e enchendo outro DoverPac® na parte inferior.

Um ponto fundamental a compreender aqui é que a lactose utilizada não continha excipientes. Este ensaio consistiu, na verdade, num teste de contenção de uma substância farmacêutica com uma carga de princípio ativo de 100%. Quando analisamos os resultados, verificamos que são muito bons. As zonas de respiração dos operadores (OBZ) foram monitorizadas em primeiro lugar e também dispúnhamos de amostradores de área.

Nas OBZ, o operador assistente, ao analisar a média geométrica apresentada na extremidade direita, constatou um valor de cerca de 240 nanogramas por metro cúbico. É uma contenção bastante boa. Mas, ao analisarmos isto, mais uma vez, trata-se de uma carga de fármaco a 100%, o que não é realmente o caso na maioria dos processos de preparação de formas farmacêuticas sólidas orais que utilizam moagem e micronização. Muitas vezes, a carga de fármaco pode ser tão baixa quanto 10%. Nesse caso, os resultados deste teste teriam sido mais próximos dos 24 nanogramas por metro cúbico.

Agora, ao criarmos o plano de testes para o Comil, também pensámos numa situação de avaria que pudesse obrigar-nos a abrir a câmara de moagem e a aceder ao filtro e/ou ao impulsor. A imagem à direita mostra, na verdade, um isolador flexível integrado no sistema de contenção. Assim, no meio de um processo, se tivéssemos de aceder à câmara de fresagem, poderíamos fazê-lo de forma altamente isolada.

Também já fizemos isto com outros tipos de moinhos. Por exemplo, estamos a ver aqui um esquema da moagem Frewitt MFH. Este equipamento possui uma câmara de moagem de estrutura monobloco, com uma porta na parte frontal que permite o acesso ao rotor e ao filtro. Utilizamos simplesmente um isolador portátil que enrolamos, acoplamos e ao qual acedemos de forma altamente isolada.

De volta ao estudo de caso da Comil: podem ver novamente o conjunto de dados aqui, que é um pouco semelhante ao conjunto de dados do processo DoverPac® apresentado no último slide. Verificamos que o operador assistente apresentava um valor de cerca de 350 nanogramas por metro cúbico. Mais uma vez, lembrando que se tratava de uma carga de fármaco a 100%. Se a concentração do fármaco fosse de 10%, a concentração real teria sido mais próxima dos 35 nanogramas por metro cúbico.

Ao analisar as vantagens da contenção flexível, centramos a nossa atenção especificamente no segmento de mercado das instalações multiprodutos ou das organizações de fabrico por contrato. Quais são as vantagens? Em primeiro lugar, um baixo CAPEX para remodelações e novas instalações — uma grande vantagem financeira. Os consumíveis de uso único são adquiridos apenas quando necessários para as campanhas, o que se adequa perfeitamente às agências de marketing que realizam campanhas algumas vezes por ano.

Alta contenção comprovada. O estudo de caso da Comil que acabámos de apresentar é corroborado por dezenas de outros estudos da SMEPAC. Sabemos que dispomos de soluções de alta contenção para uma vasta gama de processos de fresagem. Os sistemas de contenção flexíveis também reduzem o tempo de limpeza, permitindo uma rotação mais rápida das campanhas, o que diminui o risco de contaminação cruzada.

O risco de contaminação cruzada é especialmente reduzido, uma vez que o sistema de contenção flexível é descartável. A presença de resíduos nas superfícies entre lotes é a principal causa de contaminação cruzada, a seguir aos erros de mistura. Ao eliminar a necessidade de limpar estas superfícies, eliminamos totalmente esse risco.

Do ponto de vista financeiro, há vantagens evidentes. A comparação entre isoladores duráveis e flexíveis revela que os sistemas flexíveis apresentam um CAPEX, custos operacionais e requisitos de manutenção significativamente mais baixos. Por exemplo, um sistema duradouro pode custar 775 000 dólares, enquanto um sistema flexível, incluindo os consumíveis, pode custar apenas 55 000 dólares. Trata-se de uma poupança significativa ao longo do tempo.

Para aprofundar este assunto, vamos analisar um exemplo em que é utilizado um sistema flexível com um Comil e um DoverPac®. Esta configuração requer um sistema simples de guincho de elevação para acoplar o DoverPac®. Agora, compare isto com a utilização de um contentor de aço inoxidável em condições de alta contenção. Isso exigiria uma válvula borboleta dividida, um sistema de elevação e encaixe de precisão e, eventualmente, um sistema CIP ou de lavagem para os silos após a utilização.

Estes requisitos adicionais para os contentores de aço inoxidável podem representar mais meio milhão de dólares em CAPEX e ocupar mais espaço fixo no chão de fábrica. Isto destaca as vantagens financeiras e operacionais dos sistemas de contenção flexíveis.

Agora vou passar a palavra ao Dave Howes, que nos vai guiar pela próxima secção, começando com um estudo de caso.

[David Howes] 30:36 – Obrigado, Scott. Vou agora apresentar mais alguns estudos de caso sobre a contenção das operações de fresagem. Nestes casos, o novo Módulo de Controlo Atmosférico (ACM) desempenha um papel fundamental — não só ao proporcionar uma mitigação adicional dos riscos de contenção, mas também ao resolver problemas operacionais específicos associados a estas fábricas concretas e às suas aplicações.

Deixem-me fazer uma breve apresentação do Módulo de Controlo Atmosférico. O ACM, que é lançado oficialmente hoje numa versão reconfigurada e melhorada, melhora o desempenho de qualquer solução de contenção da ILC Dover. Está disponível uma gama de modelos padrão, todos eles com funcionamento do tipo «plug-and-play», que permitem uma maior mitigação dos riscos de contenção, mantendo o espaço de contenção sob vácuo.

Além disso, permite o controlo dos parâmetros do processo, tais como a monitorização e gestão do oxigénio e da humidade relativa.

[David Howes] 31:59 – A função básica do ACM consiste em fornecer um fluxo regulado de gás para o espaço de contenção e extrair esse gás através de um ventilador de velocidade variável. A taxa de extração é controlada de forma a atingir e manter um nível de vácuo predefinido.

A ILC Dover recomenda vivamente um nível de vácuo de -15 pascais. Isto permite manter a ergonomia associada aos materiais flexíveis utilizados na formação da barreira de contenção. O controlo é assegurado por um PLC integrado, com uma interface HMI para supervisão e gestão funcional por parte do operador.

[David Howes] 32:53 – Este esquema simples ilustra o funcionamento básico do ACM. Observe as três ligações entre o ACM e o espaço de contenção: alimentação de gás, extração de gás e sensor de pressão diferencial. O vácuo de referência mencionado anteriormente é, na verdade, uma pressão diferencial negativa em relação à pressão ambiente no local onde se encontra o isolador. Estão disponíveis informações detalhadas e especificações no nosso site.

[David Howes] 33:36 – O nosso primeiro estudo de caso baseado na tecnologia ACM envolve um moinho a jato. Este é um tipo de moinho amplamente utilizado e disponível junto de vários fabricantes, mas que apresenta desafios específicos no que diz respeito à contenção. Este esquema em corte oferece um bom resumo do projeto e dos princípios de funcionamento do Jet Mill. O fluxo de ar neste tipo de moinho é fundamental para o seu desempenho.

O esquema mostra os pontos de entrada de ar, a entrada de pó (ou ponto de alimentação) e a saída de pó (ou ponto de descarga). Em qualquer sistema de isolador, é necessário conceber a contenção tanto dos pontos de alimentação como dos pontos de descarga do pó. Estes aspetos apresentam desafios distintos que a ACM pode ajudar a superar.

Este modelo 3D ilustra uma solução de isolador flexível da ILC Dover para um moinho a jato. Possui duas secções distintas, adaptadas ao projeto específico do moinho, que contêm os pontos de alimentação e descarga do pó, conforme aqui destacado.

No entanto, a contenção do pó não é o único desafio desta aplicação. A solução de isolador flexível aqui apresentada não funcionaria sem o ACM — ou, em alternativa, sem uma gestão manual, desajeitada e trabalhosa dos regimes de pressão criados por este tipo de moinho.

O fluxo de ar que atravessa o moinho a jato cria um vácuo no ponto de entrada do pó, o que pode puxar para baixo ou esvaziar o isolador flexível. No ponto de descarga do pó, a pressão do gás de saída faz com que o isolador flexível se insufle. É necessário controlar o gás em ambos os pontos para evitar a falha do isolador flexível e a consequente perda de contenção.

A ACM desempenha duas funções neste caso. Em primeiro lugar, mantém o isolador sob vácuo, proporcionando uma mitigação adicional dos riscos no que diz respeito à contenção. Em segundo lugar, controla automaticamente o fluxo de gás, permitindo que o operador se concentre no processo, em vez de se dedicar ao controlo do isolador.

No ponto de alimentação, o fluxo de gás regulado proveniente do ACM para o isolador é aumentado para compensar o vácuo gerado pelo funcionamento do moinho. O caudal está definido para gerir a condição de geração de vácuo máximo. A velocidade do ventilador de extração é então controlada automaticamente para manter o nível de vácuo definido no interior do isolador.

No ponto de descarga, a velocidade do exaustor aumenta automaticamente para dar resposta ao gás adicional gerado pelo funcionamento do moinho. Isto garante que o nível de vácuo definido seja mantido no interior do isolador, evitando a sobrepressurização ou a perda de contenção.

[David Howes] 37:26 – O nosso segundo estudo de caso diz respeito a um sistema de embalagem. O termo «pack-off» refere-se a qualquer sistema em que o pó é descarregado de um secador e introduzido diretamente na embalagem, como, por exemplo, tambores. Neste caso, o pó requer moagem em linha antes de ser embalado, e os tambores têm de ser enchidos até um peso preciso — normalmente com uma precisão de um por cento —, mantendo sempre um elevado nível de contenção.

A ILC Dover oferece uma solução única para esta aplicação, que integra o ACM para resolver desafios como a variabilidade do fluxo de gás e a precisão da medição do peso. As variações na pressão do sistema podem afetar diretamente as leituras da balança, pelo que é fundamental manter uma pressão constante.

O ACM automatiza a gestão do fluxo de gás, garantindo que a pressão se mantenha constante, o que elimina erros de pesagem e assegura um elevado nível de contenção. Esta abordagem oferece uma solução completa, mas simples, para operações complexas de vedação.

[David Howes] 38:20 – Este esquema simples ilustra o sistema do nosso exemplo: secador a alimentar o moinho, que, por sua vez, alimenta o tambor. Tenho a certeza de que muitos de vocês que estão a assistir a este webinar já viram um sistema como este, de alguma forma. Destaca-se o desafio da contenção: tanto na entrada como na saída do moinho, bem como na introdução de pó em vários recipientes. O facto de serem «múltiplos» torna muitas vezes a tarefa mais difícil, embora não para a ILC Dover.

O segundo desafio é a medição precisa do peso. Isto é particularmente difícil devido à necessidade de um sistema fechado para garantir a contenção, ao mesmo tempo que se lida com um volume variável de gás, normalmente proveniente do sistema de inerte de azoto do secador. Uma variação no volume de gás num espaço determinado implica variações na pressão, o que tem um impacto direto na leitura do medidor.

O esquema simplificado anterior fica assim quando traduzido para um P&ID formal. Há muitos detalhes aqui para assimilar, mas no próximo slide iremos destacar os pontos-chave de interesse.

Entre os componentes principais contam-se a válvula rotativa, essencial para o sistema de dosagem, e o moinho — neste caso, um moinho cónico instalado em linha, mas concebido de forma a permitir o acesso para atividades de manutenção de rotina. Outro elemento fundamental é a balança de peso na parte inferior, que é essencial para garantir uma dosagem precisa na embalagem que recebe o pó.

[David Howes] 40:02 – É assim que o P&ID se transforma num esquema físico, como se pode ver neste modelo 3D. O ACM assegura o controlo automatizado de dois aspetos críticos deste sistema de contenção da fábrica: mantém o espaço de contenção sob vácuo, proporcionando uma mitigação adicional dos riscos, e gere o fluxo de gás que entra e sai do sistema para manter uma pressão constante. Isto garante que os erros de pesagem causados por variações de pressão sejam eliminados.

Em resumo, esta abordagem proporciona uma solução abrangente, mas simples. É claro que há uma série de pormenores adicionais relacionados com ambos os estudos de caso que não foi possível abordar neste curto espaço de tempo. Se hoje ouviu alguma coisa que considere um desafio para as suas operações atuais ou futuras, contacte o seu representante local da ILC Dover ou visite o nosso site em ilcdover.com.

[Paul Bento Bento] 41:16 – Obrigado, David, e agora volto a passar a palavra ao Scott.

[Scott Patterson] 41:21 – Obrigado, David. Assim, vamos concluir analisando o que é possível alcançar em termos de desempenho de contenção utilizando estas soluções que apresentámos hoje. A primeira coisa a ter em conta é a colocação de faixas de contenção. Utilizam-se, como ponto de partida, gráficos típicos de classificação da exposição dos operadores. Aqui, para efeitos do presente documento, apresentamos o gráfico de classificação em quatro níveis da Safebridge Consulting.

Este gráfico é adequado agora que vamos abordar as HPAPIs, uma vez que abrange todos os requisitos que estamos a discutir hoje. As tabelas de classificação servem de ponto de partida para classificar as soluções de contenção com base nos OEL. Por exemplo, estabelecemos o OEL através de análises toxicológicas, avaliando o risco — o próprio medicamento ou a substância farmacêutica — e, em seguida, a meta de desempenho de contenção.

Depois de compreendermos os riscos através de metodologias como a ICH Q9, aplicamos metas de desempenho de contenção e critérios aceitáveis de aprovação/reprovação. Por exemplo, algumas empresas podem aplicar um critério de aprovação/reprovação de 50 %, o que significa que, se o valor-alvo for de 100 nanogramas por metro cúbico, o limiar de aprovação/reprovação seria inferior a 50 nanogramas por metro cúbico. Em alternativa, normas mais rigorosas, como a EN 689:2018, podem exigir um limiar de aprovação/reprovação de 10 % do objetivo de contenção.

Conforme demonstrado pelos nossos dados, a incorporação do ACM num projeto de isolador flexível melhora o desempenho, especialmente em sistemas de pressão negativa. Os sistemas flexíveis com o ACM podem atingir um desempenho de contenção comparável ou superior ao dos sistemas duradouros, proporcionando simultaneamente uma mitigação adicional do risco em caso de falhas.

É essencial realizar uma avaliação de contenção aquando da implementação de qualquer sistema, a fim de verificar o seu desempenho. A formação dos operadores é também fundamental. Os dados revelam que os operadores com formação adequada obtêm melhores resultados em termos de contenção, enquanto os operadores com formação insuficiente enfrentam frequentemente problemas relacionados com a exposição. As diretrizes das BPF relativas ao manuseamento de HPAPI exigem explicitamente este nível de formação.

[Scott Patterson] 46:57 – Em resumo, concluímos que a contenção em aplicações de redução de dimensões pode ser complexa, mas nunca se deve depender exclusivamente do EPI. As medidas de controlo de engenharia são essenciais. Existe uma grande variedade de moinhos e sistemas de redução de tamanho, pelo que é necessário selecionar o sistema de contenção adequado para o processo específico. Os sistemas de contenção flexíveis proporcionam uma série de vantagens técnicas e financeiras ao processo.

Na apresentação do David, ficámos a conhecer o Módulo de Controlo Atmosférico, que melhora o desempenho da contenção e proporciona uma mitigação de risco essencial em caso de falha. Por último, os sistemas de contenção flexíveis podem ser aplicados a processos de moagem e micronização para alcançar o mesmo desempenho que os sistemas duráveis, mas os dados devem sempre confirmar esse desempenho. Os dados são a base de tudo o que fazemos. Muito obrigado pela vossa participação. Vamos agora responder a quaisquer perguntas que possam ter.

[Paul Bento] 48:02 – Muito obrigado, Scott e David, pela apresentação. Agora temos tempo para algumas perguntas. A primeira pergunta é: «Dispõem de um sistema de contenção comprovado para a moagem a jato?»

[Scott Patterson] 48:18 – Sim, temos. Foram realizadas várias avaliações de contenção para os processos de moagem a jato, e os dados revelam que os níveis de contenção se situam consistentemente na ordem dos nanogramas. Dispomos de dados relativos a processos tanto à escala laboratorial como à escala de produção. A moagem a jato pode ser eficazmente controlada ao longo de todo o processo, atingindo normalmente níveis inferiores a 100 nanogramas por metro cúbico.

[Paul Bento] 49:12 – Obrigado. A segunda pergunta é: «Como podemos recolher uma amostra do processo, caso seja necessário?»

[Scott Patterson] 49:19 – A amostragem é parte integrante dos processos de moagem e micronização, especialmente para verificar a distribuição granulométrica. Caso sejam necessários ajustes no processo — tais como alterações na velocidade do rotor ou na taxa de alimentação —, a amostragem fornece essa informação. O método de amostragem depende do tipo de equipamento de redução de tamanho. Por exemplo, num micronizador, a amostragem é normalmente realizada no ponto de descarga, onde se pode utilizar um tubo de amostragem contínuo ou um pequeno saco de amostragem.

Por vezes, pode ser necessário interromper o processo para a recolha de amostras, o que não é o ideal, uma vez que se pretende que o sistema funcione de forma contínua assim que atinja um estado estável. Existem métodos de amostragem manuais e automatizados, mas o essencial é conceber o sistema de forma a garantir que a contenção seja mantida durante o processo de amostragem. Por exemplo, é possível recolher uma pequena amostra de algumas centenas de gramas a partir do efluente, utilizando um sistema fechado.

[Paul Bento] 51:28 – Obrigado. A próxima pergunta é: «É possível instalar sistemas de contenção flexíveis em áreas com classificação ATEX?»

[Scott Patterson] 51:34 – Sim, os sistemas de contenção flexíveis podem ser instalados em áreas com certificação ATEX. É essencial garantir o cumprimento dos requisitos da zona. Por exemplo, a película ArmorFlex® da ILC Dover é um material antiestático que cumpre as normas ATEX. Além disso, a regulamentação pode exigir que se limite a quantidade de material não antiestático na zona, normalmente a 100 centímetros quadrados ou menos. Uma avaliação de riscos adequada ajuda a garantir o cumprimento da legislação.

Em alguns casos, pode também ser necessário introduzir azoto para criar uma atmosfera inerte. David, gostarias de nos dar mais detalhes sobre o ACM em zonas ATEX?

[David Howes] 52:58 – Claro. Embora o próprio ACM não esteja homologado para zonas ATEX, pode ser instalado a uma distância máxima de 100 pés ou 30 metros do isolador. Fornecemos um quadro elétrico melhorado que cumpre os requisitos da ATEX e que pode ser instalado junto ao isolador. O ACM inclui também a monitorização atmosférica, como a monitorização do nível de oxigénio, o que permite tanto a medição como o controlo, de modo a garantir o cumprimento dos regulamentos ATEX.

[Paul Bento] 53:48 – Obrigado. A próxima pergunta é: «Como se lidam com problemas de sobrepressão ou retrocesso nos moinhos a jato, e existem preocupações quanto à visibilidade no interior do isolador?»

[David Howes] 53:57 – O Módulo de Controlo Atmosférico monitoriza e controla continuamente a pressão diferencial entre o isolador e o ambiente exterior. Caso ocorra sobrepressão ou refluxo, o ACM ajusta automaticamente a velocidade do ventilador de extração para manter o nível de vácuo definido. Isto evita a falha do isolador e garante a contenção. Para garantir a visibilidade, a gestão adequada do fluxo de ar e os protocolos de limpeza fazem parte do projeto, de modo a manter o espaço de trabalho desobstruído para os operadores.

[Paul Bento] 55:15 – Obrigado. Os dados relativos à contenção incluem a monitorização de todo o processo, incluindo a desconexão do isolador do ACM após a conclusão da fresagem?

[Scott Patterson] 55:22 – Sim, os dados de contenção abrangem todo o processo, incluindo a limpeza e a remoção do isolador. Nos últimos anos, a ILC Dover também passou a incluir sistemas de monitorização no interior do isolador, em pontos críticos, tais como as áreas de transferência, para avaliar os níveis e o movimento de partículas. No caso de processos que envolvam partículas em suspensão no ar, podemos recomendar sistemas de pressão negativa, como o ACM, para criar um fluxo de ar unidirecional, desviando as partículas dos pontos de transferência para os filtros de extração.

[Paul Bento] 57:24 – Estamos a ficar sem tempo, mas ainda temos várias perguntas por responder. Teremos todo o prazer em responder por escrito por e-mail ou em contactá-lo diretamente para esclarecer as suas questões. Obrigado por todas as vossas perguntas tão bem pensadas.

[Paul Bento] 57:44 – Hoje, vimos que os processos de contenção envolvem muito mais do que simplesmente colocar uma estrutura de contenção à volta de uma fábrica. Desafios como o carregamento e descarregamento de pós, a recolha de amostras, a desmontagem de equipamentos para manutenção ou a gestão da sobrepressão durante a moagem exigem soluções robustas e fiáveis. A contenção flexível pode ser facilmente adaptada a equipamentos já existentes ou integrada em novos processos de fabrico. Isto aumenta a capacidade de produção, especialmente no que diz respeito a medicamentos potentes.

Esta tecnologia reduz o consumo de serviços públicos, minimiza os riscos de contaminação cruzada e protege diretamente os doentes. Simplifica o cumprimento da regulamentação, nomeadamente no que diz respeito à hierarquia de controlos, em que o EPI, enquanto barreira primária, não é permitido por lei. Em vez disso, a contenção na origem é a abordagem mais eficaz.

A nova geração de isoladores dinâmicos flexíveis, equipados com o ACM, permite um controlo fácil dos ambientes internos, incluindo parâmetros como a pressão, a humidade relativa e a inerte. Isto permite mitigar os riscos em situações como falhas nas luvas ou fugas nas vedações das portas de transferência.

A gestão de processos complexos exige soluções robustas e fiáveis que garantam que os operadores regressem a casa em segurança — um objetivo que continua a ser fundamental em tudo o que fazemos. Muito obrigado a todos por participarem neste webinar. Foi um prazer para a Stephanie, o Scott, o David e para mim partilhar esta informação convosco. Obrigado e tenha um excelente dia.

Adeus.