Seminario web: Molienda y micronización de polvos farmacéuticos en entornos de alta contención

Introducción

[Ponente] 0:05 – Hoy lanzamos oficialmente al mercado norteamericano el Módulo de Control Atmosférico, la última incorporación a la gama de productos de ILC Dover que mejorará el rendimiento de cualquier sistema de aisladores flexibles ArmaFlex. Esta reconfiguración y mejora de nuestra salida de chorro ya disponible consiste en un módulo «plug-and-play» capaz de gestionar automáticamente los parámetros del proceso y la presión dentro del aislador flexible.

Hemos rediseñado este producto específicamente para el mercado norteamericano, pero hay modelos equivalentes disponibles para las regiones de Europa y Asia. A lo largo de este seminario web obtendrá más información sobre el rendimiento del Módulo de Control Atmosférico; si desea obtener más detalles, póngase en contacto con su representante local de ILC Dover o visite nuestra página web en ilcdover.com. Gracias y que disfrutes del seminario web.

[Paul Bento] 1:07 – Hola, buenos días o buenas tardes, dependiendo de dónde nos estéis viendo. Me gustaría dar las gracias y dar la bienvenida a todos los que participáis en este seminario web organizado por ILC Dover. ILC Dover es líder mundial en el diseño y la fabricación de soluciones de protección flexibles de ingeniería para aplicaciones críticas de los sectores aeroespacial y farmacéutico.

Me llamo Paul Bento y es un gran placer para mí moderar la sesión de hoy, en la que hablaremos sobre la molienda y la micronización de polvos farmacéuticos en entornos de alta contención. La fabricación de productos que contienen polvos micronizados ha ido en aumento, especialmente para administraciones por vía inhalatoria e inyectable, con tamaños de partícula que suelen oscilar entre dos y veinte micras. Esto supone un enorme reto a la hora de contener partículas tan pequeñas.

Hoy analizaremos en profundidad la micronización en seco, que básicamente se puede conseguir mediante la reducción mecánica del tamaño, por ejemplo, utilizando molinos cónicos o de martillos, o bien mediante molinos de chorro que aprovechan la energía de impacto de un fluido. La micronización se utiliza desde la síntesis química hasta las plantas de fabricación de formulaciones sólidas orales. Este proceso requiere mucha energía y, con mucha frecuencia, genera una sobrepresión en el interior del equipo. Si a esto le sumamos que el sector está aumentando el uso de medicamentos potentes, el resultado es un riesgo muy elevado de exposición para el personal operativo.

Durante este seminario web, hablaremos de cómo se puede utilizar la tecnología de contención de un solo uso para mejorar fácilmente los procesos existentes. Esta tecnología se ha convertido en un estándar y en un facilitador de aplicaciones totalmente nuevas, lo que permite ahorrar costes y tiempo, al tiempo que agiliza y acelera los procesos de ampliación de la producción.

El ponente de hoy será Scott Patterson, vicepresidente de Asistencia Técnica para el Sector Farmacéutico y Biofarmacéutico. Scott lleva más de 14 años trabajando en ILC Dover, donde ha liderado avances innovadores para los sectores farmacéutico y biofarmacéutico mediante el uso de tecnología de contención de un solo uso. Tendremos el placer de contar con la presencia de David Howes, director de Producto y Desarrollo de Nuevos Negocios. David cuenta con una amplia experiencia en la manipulación de polvos y hablará sobre cómo mitigar el riesgo mediante el módulo de control de la presión atmosférica.

Antes de empezar, me gustaría informarte de que, si tienes alguna pregunta, por favor, escríbela en el cuadro y haz clic en «Enviar». Al final de la presentación, dedicaremos un rato a responder a todas vuestras preguntas. Y ahora, demos la bienvenida a Scott. Cuéntanos algo sobre esta tecnología.

[Scott Patterson] 4:01 – Gracias y bienvenidos a la última edición de la feria virtual de ILC Dover. Hoy vamos a hablar de la molienda y la micronización de polvos farmacéuticos en entornos de alta contención. Este programa de seminarios web se centrará en temas como los sistemas de molienda y micronización, así como en los retos que plantea la contención en cada uno de ellos.

Realizaremos una evaluación de los aspectos críticos que pueden afectar al rendimiento del sistema de contención. Realizaremos un primer estudio de caso sobre un proceso combinado de alta contención en el que utilizaremos el sistema « » de DoverPac® de alta contención para la alimentación y la retirada del material del proceso Comil mediante sacos FIBC.

Analizaremos las ventajas de los sistemas de contención flexible de un solo uso para la reducción de tamaño, la molienda y la micronización; a continuación, veremos un segundo caso práctico en el que se utiliza el Módulo de Control Atmosférico, que genera una presión negativa en un aislador para aplicaciones de molienda y micronización. Y, por último, el rendimiento de la contención: ¿qué se puede conseguir realmente al utilizar sistemas de contención flexibles?

[Scott Patterson] 5:04 – Este es nuestro principal problema cuando nos enfrentamos a los retos de contención de los sistemas de reducción de tamaño. El primero tiene que ver con el flujo de aire. Disponemos de diferentes tipos de sistemas de trituración, que van desde los de baja energía, como los de tipo oscilador o los molinos cónicos, hasta los de mayor energía, como los molinos de martillos, los de tipo Fitzmill, los molinos de púas, los molinos de chorro y los micronizadores. Así que, en realidad, la diferencia radica en que los molinos de bajo consumo tienen un menor volumen de renovación de aire durante el proceso. Luego, al llegar al Fitzmill, al molino de púas y a los micronizadores, tenemos que gestionar una cantidad considerable de aire, lo cual supone todo un reto.

Trabajar con el gas de proceso y liberarlo sin contaminar la zona ni emitir partículas. Esto también conlleva el reto que plantea el tamaño de las partículas. Cuando nos fijamos en los molinos de baja energía —de nuevo, osciladores y molinos cónicos—, nos encontramos con un material más granular y un tamaño de partícula mayor. En primer lugar, en los molinos de alta energía se obtiene un polvo fino que puede dispersarse en el aire y que resulta más difícil de contener.

Estos son, pues, algunos de los retos fundamentales que tenemos muy en cuenta al inicio del diseño de un sistema de contención para un sistema de reducción de tamaño. En algunos casos, la contención en aplicaciones de reducción de tamaño se considera realmente una solución compleja, y estas soluciones complejas —al menos según la percepción— suelen llevar a recurrir a equipos de protección individual (EPI) o a medidas de control basadas en la ventilación. La ventilación consiste en un sistema de extracción local o en cabinas de flujo descendente.

Sin embargo, al analizar los EPI y tener en cuenta el organismo regulador NIOSH de Estados Unidos —y existen organismos reguladores similares en Europa y Asia—, observamos que los EPI siempre se sitúan en la parte inferior de la jerarquía de controles, lo que significa que se trata del método de control menos eficaz y menos aceptable en un proceso farmacéutico.

También nos fijamos en la parte superior de la jerarquía, donde se produce la eliminación o la sustitución. Bueno, cuando hablamos de sustitución, en realidad nos referimos al peligro —sustituir el peligro—; y la sustancia farmacológica o el medicamento son el peligro, por lo que, obviamente, no podemos sustituirlos; ese es el proceso. Así pues, en el medio se encuentra el control técnico, mediante el cual aislamos a las personas del peligro. Durante esta presentación, hablaremos cada vez más de eso.

La filosofía fundamental consiste en contener el problema en su origen. No dejemos que las sustancias farmacéuticas lleguen a la atmósfera. Contengámoslos mediante los procesos de molienda y micronización para proteger así a los operarios y al medio ambiente.

Una vez más, surgen más problemas relacionados con la complejidad de las soluciones de contención, y en este caso nos centramos en ejemplos típicos de contención duradera o de contención de paredes rígidas. La complejidad empieza ya al intentar instalar molinos pesados a través de una puerta. Es difícil de llevar a cabo —se necesitan uno o dos operarios para hacerlo— y, cuando eso ocurre, la imagen de la esquina superior derecha muestra una instalación permanente en la que el equipo de fresado tiene que integrarse en el aislador.

Así que se trata de un sistema fijo. Ocupa un valioso espacio en el suelo, no se puede mover fácilmente, etcétera. Por lo tanto, esta es una de las razones por las que se percibe la complejidad que entraña la instalación de un sistema de fresado en la zona de contención. La adaptación de los molinos existentes, salvo que sean de tamaño de laboratorio, puede resultar muy compleja, como se puede ver en los ejemplos que aquí se muestran, y esa complejidad siempre tiene en cuenta a los operarios.

En algunos casos, los operarios tienen un acceso limitado y deben lidiar con una ergonomía deficiente. Y, dada la complejidad, también hay que tener en cuenta la limpieza final y el mantenimiento. Esto puede resultar complicado en estos aisladores de gran tamaño, que tienen muchas superficies que limpiar: no solo hay que limpiar el equipo, sino que, obviamente, también hay que limpiar el dispositivo de contención, es decir, el propio aislador.

Más aspectos a tener en cuenta sobre la contención. A la hora de realizar una evaluación de riesgos, ya sea para aplicaciones de trituración existentes o nuevas, aquí vemos el diagrama de flujo típico de la norma ICH Q9 —la metodología aceptada en la industria farmacéutica en un proceso de gestión de riesgos de calidad para evaluar la evaluación de riesgos—.

En primer lugar, partimos de cuál es el objetivo de rendimiento de contención, que obtenemos del sistema de contención. No se trata solo del OEL, que se centra en el operario. Analizamos los protocolos de muestreo; siempre hay que realizar muchos muestreos cuando se trata de aplicaciones de reducción de tamaño. Y, por lo general, no se trata solo de una muestra, sino de varias, de ahí la frecuencia de muestreo.

¿Tiene el polvo una energía mínima de ignición baja? ¿Y eso requiere una atmósfera inerte? Esto puede complicar el proceso, desde el intercambio de gas del que hablamos en nuestra primera diapositiva hasta la necesidad de añadir nitrógeno para garantizar que se cree un entorno seguro al manipular estos polvos con un MIE bajo.

Siempre pensamos en términos de contención: ¿de dónde procede el polvo? ¿Cuál era el proceso antes y cuál es ahora? Entonces, en este caso, ¿de dónde procedía el polvo? ¿A dónde va a ir después del fresado? Tenemos en cuenta los materiales que entran en contacto con el producto, especialmente en el caso de los envases flexibles, y necesitamos que dichos materiales cumplan con la normativa vigente.

Pero también debemos tener en cuenta los materiales que no entran en contacto con el producto, en lo que respecta a su compatibilidad con los disolventes y otras cuestiones. Al fin y al cabo, lo importante es la ergonomía, la ergonomía y la ergonomía. Tenemos que construir sistemas de contención que sean menos complejos y fáciles de manejar para los operarios. Queremos que esos operarios tengan que hacer el menor número posible de ajustes respecto a cuando trabajan sin un sistema de contención, por lo que la ergonomía es un factor clave en la evaluación.

[Scott Patterson] 10:56 – A continuación, echamos un vistazo al producto en sí y al polvo. ¿De cuánta nieve vamos a tener que lidiar? En un laboratorio o en una planta piloto, es posible que trabajemos con uno, dos o tres kilos, es decir, una pequeña cantidad de material. En cambio, en las series de producción, podríamos estar hablando de cientos de kilos. ¿Presenta el material algún problema de fluidez, exceso de polvo o friabilidad? Estos son fundamentales. Los polvos fluyen de forma diferente y tienen distintos contenidos de humedad. Esto puede modificar el diseño del sistema de contención y hacer necesario intervenir si surgen problemas de flujo, etc.

Los equipos para la trituración —esa era nuestra primera diapositiva—: ¿necesitamos algo en lo que baste con un molino de baja energía, o necesitamos más bien un molino de alta energía para obtener un polvo más micronizado o más fino? Por último, siempre hay que tener en cuenta que se trata de un sistema de contención: ¿cómo introducimos el producto y cómo lo sacamos? Esto se podría entregar en bidones, contenedores, sacos grandes, etc., y lo mismo ocurre con la comida para llevar. Analizaremos estas transferencias y cómo pueden afectar a la contención general, pero también al riesgo de contaminación cruzada.

Si nos fijamos en el volumen de polvo, resulta mucho más fácil controlar el proceso en molinos a escala de planta piloto. A menudo, estas máquinas de clasificación por tamaño caben en un aislador o en el sistema de contención, ya que son más pequeñas. Por lo general, se alimentan manualmente, por lo que el polvo se traslada al aislador y se introduce fácilmente en la tolva.

Utilizaremos el ejemplo del Fitzmill L1A de la esquina superior derecha o el ejemplo del Jet Mill de la esquina inferior derecha. Aquí estamos colocando el dispositivo de reducción de tamaño dentro del aislador. En estos procesos de menor envergadura —una vez más, a escala de desarrollo y de planta piloto— tenemos menos problemas con el recambio de aire. En realidad, se trata de un proceso de suma cero, ya que el aire que entra en la tolva y pasa por la cámara de molienda —sea lo que sea eso— se expulsa de nuevo al exterior. Así que, en realidad, mantenemos un volumen de aire constante y no tenemos que lidiar con ese gran intercambio de aire que causa tantos problemas durante la trituración.

Eso es justo lo contrario cuando se trata de unidades a escala de producción. En este caso, nos centramos en un modelo Fitzmill de tamaño industrial —el modelo D6 o el D12— que se utiliza habitualmente en la trituración de productos farmacéuticos. Mostramos los dos ejemplos de la izquierda: uno en el que se ve la tolva de alimentación y otro en el que se recoge polvo de un bidón y se vierte en la tolva que pasa por el molino. Es bastante sencillo, pero, de nuevo, tenemos que tener en cuenta el flujo de aire porque, en el Fitzmill o en cualquier proceso de tipo molino de martillos, se produce un efecto similar al de un ventilador debido a ese rotor.

Quiere aspirar aire. Aquí puedes ver que, en el aislador, hemos añadido un filtro HEPA de alto caudal para permitir la entrada de aire. Si no añadimos ese aire, podríamos alterar la distribución del tamaño de las partículas y provocar un sobrecalentamiento del proceso. Es fundamental comprender que esta planta quiere funcionar siguiendo un proceso habitual, como si no contara con un sistema de contención. Ahora que hemos dejado entrar el aire, tenemos que sacarlo.

Como se puede ver a la derecha, hemos realizado la contención con un revestimiento continuo en la descarga del Fitzmill. Hemos añadido un filtro HEPA de gran capacidad debajo de la cámara de fresado para permitir que ese aire salga. Hay todo tipo de aplicaciones que podemos plantearnos hacer con esto. La verdad es que, cuando se trata de sistemas de alta contención, sobre todo en lo que respecta a la descarga de este filtro HEPA de alto caudal, es fundamental tener en cuenta que el diseño debe permitir un cambio seguro del filtro. Por lo tanto, aunque tengamos que retirar el filtro, los operadores del entorno siguen estando protegidos.

Otros aspectos críticos que influyen en el rendimiento de la contención —y, de nuevo, teniendo en cuenta las complejidades—. El sistema de contención puede instalarse a posteriori en el equipo con cambios mínimos o nulos en los componentes. Consideramos que esta idea de la adaptación es sumamente importante, ya que, si se producen muchos cambios en el hardware, esto podría dar lugar a modificaciones en los procedimientos operativos estándar. Esto podría dar lugar a cambios en la validación. El coste de la revalidación es muy elevado. Por eso estamos buscando formas de incorporar un sistema de contención flexible que nos proporcione la protección necesaria sin afectar realmente al sistema.

En este caso, aplicamos un diseño de plataforma. La bandeja de la base es, básicamente, una bandeja de horno con un borde elevado. Lo mismo ocurre con una brida, que podemos acoplar fácilmente al equipo ya instalado. A continuación, fijamos un aislador flexible de cinco lados para la instalación del sistema de contención.

En este tipo de operación con el micronizador Jet Mill hemos utilizado tanto el diseño de bandeja como el de brida. Un aspecto clave que queremos destacar, y que se tratará en las próximas diapositivas, es la descarga del polvo. Aquí, en el esquema, se muestra cómo el polvo se descarga a través de un revestimiento continuo, también denominado revestimiento sin fin, hacia un bidón de fibra. Ese tambor de fibra y el revestimiento continuo se encuentran fuera de la zona de contención. Esto es fundamental para mantener el embalaje de contención fuera de la zona de contención, de modo que no se contamine y no tengamos que someterlo a ningún proceso de limpieza.

Esto es fundamental: hay que tener en cuenta que el vertido se produce fuera de la zona de contención.

Aquí tienes otro ejemplo de un molino de chorro instalado en un aislador flexible. Este modelo cuenta con un colector ciclónico que separa el aire del polvo micronizado. La imagen de la parte superior derecha muestra los componentes dispuestos sin la estructura de contención, y ahora tenemos el plano en el que hemos dispuesto todo y lo hemos colocado dentro del aislador flexible.

En este caso, tenemos en cuenta las entradas y salidas, que incluyen el envase del producto. Como dijimos en la última diapositiva, nos interesa mucho mantener ese contenedor de producto fuera de la zona de contención, pero a veces es imposible. En este tipo de proceso con receptor ciclónico, suele ocurrir que el producto queda dentro del receptor, por lo que hay que llevar a cabo un proceso de limpieza para retirarlo del aislador.

Una vez más, los distintos diseños para las diferentes aplicaciones forman parte de la evaluación que hay que realizar. Además, aquí estamos controlando el proceso de alimentación de la tolva. En este proceso, el polvo procedente de los bidones se introducía manualmente en la tolva del micronizador, por lo que esta queda expuesta a la atmósfera. Queremos evitar que eso ocurra.

Un aspecto fundamental de la molienda por chorro y la micronización es el gas de proceso. Entra un gran volumen de gas de proceso a través de tuberías fijas, y debemos asegurarnos de que el sistema de contención permita la entrada y salida de dichas tuberías, de modo que el gas pueda entrar y salir de forma controlada.

Siempre planificamos el protocolo de muestreo. Por lo general, en el caso del polvo micronizado —al igual que en cualquier proceso de reducción de tamaño— se sigue un protocolo de muestreo. Por eso, analizamos cómo vamos a tomar las muestras y a mantenerlo todo dentro del aislador, teniendo siempre en cuenta la protección del operario y del medio ambiente a lo largo de todo el proceso.

Trabajamos en un protocolo sobre cómo realizar la limpieza y retirar ese aislador flexible sin dejar de cumplir el objetivo de rendimiento de contención.

Aquí nos encontramos con la situación contraria: se ha celebrado una fiesta de polvo dentro de la sala de micronización. Un molino de chorro típico. Creo que probablemente muchos de nosotros hayamos visto habitaciones como esta, completamente cubiertas de polvo. Existe una gran dependencia del equipo de protección individual, y la verdad es que esta situación no es nada buena.

Piensa en el coste del producto perdido. ¿Cuántos riesgos de seguridad podemos identificar aquí, desde la exposición del operario hasta el peligro de resbalones en el suelo debido a todo ese polvo? ¿Cuánto tiempo se tarda en limpiar esto? ¿Qué materiales se necesitan para limpiar, teniendo en cuenta que hay un gran volumen de agua contaminada? ¿Durante cuántos días no se podrá utilizar la suite mientras se llevan a cabo las tareas de limpieza y validación? Al final, resulta muy costoso seguir utilizando aquí una aplicación no contenida.

¿Te parece demasiado complejo como para abarcarlo? Bueno, en la siguiente diapositiva lo desglosamos para mostrar que realmente hay que adoptar un enfoque modular y pensar en aislar cada parte, ya que cada una tiene una dinámica ligeramente diferente.

En este caso, se trata del mismo tipo de proceso, en el que un filtro de mangas separa el aire del polvo en este micronizador. En la posición uno, contamos con un aislador flexible pasivo para contener el molino. En la posición dos, tenemos una entrada para introducir el polvo. En este caso, lo fijaríamos a un DoverPac®. En la posición tres, simplemente estamos aislando el filtro de mangas con un aislador, pero ese aislador se está llenando del gas de proceso que pasa a través del filtro.

En la posición cuatro, tenemos la conexión que se conectará a un colector de polvo —del tipo Donaldson-Torit o Camfil Farr—, pero esta evacúa el gas para que no se genere una presión positiva en el aislador que alberga el filtro de mangas. En la quinta posición, vamos a quitar el polvo. Pues bien, aquí tenemos el producto final, y podemos sacarlo en una línea de producción continua o sin fin. Podría tratarse de un DoverPac®, una válvula de mariposa dividida o una bolsa de polvo.

Hay que tener en cuenta que, en este caso, el material de embalaje se encuentra totalmente fuera de la zona de contención, por lo que no existe ningún riesgo de exposición, contaminación ni nada por el estilo derivado de que dicho embalaje se encuentre dentro de la zona de contención.

[Scott Patterson] 21:07 – Nuestro primer caso práctico se centra en una máquina Comil que utiliza la tecnología DoverPac®. En la presentación hicimos referencia a la tecnología DoverPac® un par de veces. Aquí se puede ver cómo el DoverPac® alimenta la máquina Comil por la parte superior y la recibe por la parte inferior. Se trata de un Comil «underdrive» U20. Una vez más, con el Comil de reducción es muy sencillo realizar una contención como esta, y es sencillo porque está equipado con conexiones Tri-Clamp en la parte superior e inferior.

Montamos nuestro sistema de cartuchos con juntas tóricas, que es el conjunto de accesorios de conexión para los DoverPac®. Se trata de un sistema que incluye un cartucho con junta tórica, abrazaderas sencillas y un sistema de sellado independiente, el «crimp-lock». Verás que es fácil mantener la estanqueidad, y que podemos realizar hasta diez conexiones DoverPac® sin perder esa alta estanqueidad, sin necesidad de realizar ninguna limpieza ni ninguna otra actividad en la línea.

Así pues, voy a hablar brevemente sobre el DoverPac® en el ámbito de la contención, como parte de este estudio de caso, y sobre algunas de sus ventajas. Está absolutamente demostrado que un alto nivel de contención equivale a 250 nanogramos o menos por metro cúbico, y hemos tenido casos en los que se requería un nivel de contención superior. Para esos casos, disponemos de un modelo COAX del DoverPac® capaz de alcanzar niveles inferiores a 30 nanogramos por metro cúbico.

Está disponible en una amplia gama de tamaños y siempre se conecta mediante abrazaderas Tri-Clamp estándar. Se trata de un sencillo sistema de elevación para colocar el DoverPac®. No necesitamos nada complicado para levantar, colocar y acoplar. La pared flexible del DoverPac® y de cualquier FIBC es muy importante cuando se trata de polvos de baja fluidez que pueden tender a formar puentes.

El DoverPac® está fabricado con la película ArmorFlex® de , que es muy resistente a los disolventes y, además, antiestática. Esto es fundamental en algunos de los procesos. Esta película antiestática cumple con la normativa ATEX para los requisitos europeos y, además, está homologada como FIBC de tipo C para algunos de los modelos. Una de las grandes ventajas del DoverPac® es su manguito de muestreo integrado, por lo que los protocolos de muestreo ya vienen incorporados. Es fácil de desechar tras su uso sin que suponga ningún riesgo para los operarios ni para el medio ambiente.

Continuemos con nuestro caso práctico. En realidad, se trataba de la tabla resumen del DoverPac® y del sistema de contención del Comil. Seguimos el protocolo SMEPAC de la ISPE y utilizamos la metodología del sistema de transferencia de un solo punto. En cada iteración se utilizó un patrón de lactosa como sustituto. Como puedes ver, realizamos tres iteraciones y utilizamos al menos 25 kilogramos de lactosa en cada una de ellas. La prueba se realizó acoplando un DoverPac® en la parte superior y vertiendo el contenido en otro DoverPac® situado en la parte inferior.

Un aspecto clave que hay que tener en cuenta es que la lactosa utilizada no contenía excipientes. Esta prueba consistió, en realidad, en evaluar la contención de una sustancia farmacológica con una carga del 100 %. Al analizar los resultados, vemos que son muy buenos. En primer lugar, se supervisaron las zonas de respiración de los operarios (OBZ) y también contábamos con muestreadores de área.

En las zonas de control de la contaminación atmosférica (OBZ), el operador auxiliar, al observar el análisis de la media geométrica situado en el extremo derecho, observó un valor de unos 240 nanogramos por metro cúbico. Es una contención bastante buena. Pero, si lo analizamos detenidamente, vemos que, una vez más, se trata de una carga de fármaco del 100 %, lo cual no suele ser el caso en la mayoría de los procesos de elaboración de formulaciones sólidas orales que utilizan la molienda y la micronización. A menudo, la carga de fármaco puede ser tan baja como el 10 %. En ese caso, los resultados de esta prueba se habrían situado más cerca de los 24 nanogramos por metro cúbico.

Ahora bien, al elaborar el plan de pruebas para el Comil, también hemos tenido en cuenta una situación de avería que podría obligarnos a abrir la cámara de molienda y acceder a la rejilla y/o al impulsor. La imagen de la derecha muestra, en realidad, un aislador flexible integrado en el sistema de contención. Así pues, si en mitad de un proceso tuviéramos que acceder a la cámara de fresado, podríamos hacerlo de forma muy controlada.

También lo hemos hecho con otros tipos de molinos. Por ejemplo, aquí vemos un esquema de la fresadora Frewitt MFH. Cuenta con una cámara de molienda de una sola pieza con una puerta en la parte delantera que permite acceder al rotor y a la criba. Simplemente utilizamos un aislador portátil que enrollamos, acoplamos y al que accedemos de forma altamente contenida.

Volvamos al caso práctico de Comil: aquí puedes volver a ver el conjunto de datos, algo similar al conjunto de datos del proceso de DoverPac® de la última diapositiva. Vemos que el operador auxiliar registraba unos 350 nanogramos por metro cúbico. Una vez más, hay que tener en cuenta que se trataba de una carga de fármaco al 100 %. Si la concentración del fármaco hubiera sido del 10 %, la concentración real habría estado más cerca de los 35 nanogramos por metro cúbico.

Al analizar las ventajas de la contención flexible, nos centramos específicamente en el segmento de mercado de las instalaciones multiproducto o las organizaciones de fabricación por contrato. ¿Cuáles son las ventajas? En primer lugar, un bajo CAPEX para las reformas y las nuevas instalaciones, lo que supone una gran ventaja económica. Los consumibles de un solo uso se adquieren únicamente cuando son necesarios para las campañas, lo que se adapta perfectamente a las agencias de marketing que llevan a cabo campañas unas cuantas veces al año.

Alta contención demostrada. El caso práctico de Comil que acabamos de presentar está respaldado por docenas de estudios adicionales de SMEPAC. Sabemos que disponemos de soluciones de alta contención para una amplia gama de procesos de fresado. Los sistemas de contención flexibles también reducen el tiempo de limpieza, lo que permite agilizar los cambios entre campañas y, por lo tanto, disminuye el riesgo de contaminación cruzada.

El riesgo de contaminación cruzada se reduce especialmente porque el sistema de contención flexible es desechable. Los residuos que quedan en las superficies entre un lote y otro son la principal causa de contaminación cruzada, después de los errores en la mezcla. Al eliminar la necesidad de limpiar estas superficies, eliminamos por completo ese riesgo.

Desde el punto de vista financiero, las ventajas son evidentes. Al comparar los aisladores duraderos con los flexibles, se observa que los sistemas flexibles presentan unos costes de inversión (CAPEX), unos costes operativos y unas necesidades de mantenimiento significativamente menores. Por ejemplo, un sistema duradero puede costar 775 000 dólares, mientras que un sistema flexible, incluidos los consumibles, puede costar tan solo 55 000 dólares. Esto supone un ahorro significativo a largo plazo.

Para profundizar en este tema, veamos un ejemplo en el que se utiliza un sistema flexible con un Comil y un DoverPac®. Esta configuración requiere un sencillo sistema de elevación para acoplar el DoverPac®. Ahora, compara esto con el uso de un contenedor de acero inoxidable en un entorno de alta contención. Para ello se necesitaría una válvula de mariposa dividida, un sistema de elevación y acoplamiento de precisión y, posiblemente, un sistema CIP o de lavado para los contenedores tras su uso.

Estos requisitos adicionales para los contenedores de acero inoxidable pueden suponer medio millón de dólares más en gastos de inversión (CAPEX) y ocupar más superficie fija. Esto pone de relieve las ventajas financieras y operativas de los sistemas de contención flexibles.

Ahora le cedo la palabra a Dave Howes, que nos guiará a través de la siguiente sección, empezando por un caso práctico.

[David Howes] 30:36 – Gracias, Scott. A continuación voy a presentar un par de casos prácticos más sobre la contención en las operaciones de fresado. En estos casos, el nuevo Módulo de Control Atmosférico (ACM) desempeña un papel fundamental, no solo a la hora de ofrecer una mitigación adicional del riesgo de contención, sino también a la hora de resolver problemas operativos concretos relacionados con estas fábricas específicas y sus aplicaciones.

Permíteme ofrecerte una breve descripción general del Módulo de Control Atmosférico. El ACM, que se presenta oficialmente hoy en una versión rediseñada y mejorada, optimiza el rendimiento de cualquier solución de contención de ILC Dover. Hay disponible una gama de modelos estándar, todos ellos con funcionamiento «plug-and-play» para mitigar aún más el riesgo de fuga, al mantener el espacio de contención bajo vacío.

Además, permite controlar los parámetros del proceso, como la supervisión y la gestión del oxígeno y la humedad relativa.

[David Howes] 31:59 – La función básica del ACM consiste en suministrar gas regulado al espacio de contención y extraerlo mediante un ventilador de velocidad variable. El caudal de extracción se regula para alcanzar y mantener un nivel de vacío predeterminado.

ILC Dover recomienda encarecidamente un nivel de vacío de -15 pascales. Esto permite mantener las características ergonómicas propias de los materiales flexibles utilizados para formar la barrera de contención. El control lo realiza un PLC integrado, con una interfaz HMI para la supervisión y la gestión funcional por parte del operador.

[David Howes] 32:53 – Este sencillo esquema muestra el funcionamiento básico del ACM. Fíjate en las tres conexiones entre el ACM y el espacio de contención: la entrada de gas, la salida de gas y el sensor de presión diferencial. El vacío de consigna mencionado anteriormente es, en realidad, una presión diferencial negativa con respecto a la presión ambiente del lugar donde se encuentra el aislador. En nuestra página web encontrarás información detallada y especificaciones.

[David Howes] 33:36 – Nuestro primer caso práctico basado en la tecnología ACM tiene que ver con un molino de chorro. Se trata de un tipo de molino muy utilizado, fabricado por diversos fabricantes, pero que plantea dificultades específicas en cuanto a la contención. Este esquema en corte ofrece un buen resumen del diseño y los principios de funcionamiento del molino a chorro. El flujo de aire a través de este tipo de molino es fundamental para su rendimiento.

El esquema muestra los puntos de entrada de aire, la entrada de polvo (o punto de alimentación) y la salida de polvo (o punto de descarga). En cualquier sistema de aislamiento, es necesario diseñar la contención tanto de los puntos de alimentación como de los de descarga del polvo. Estos aspectos plantean distintos retos que la ACM puede ayudar a superar.

Este modelo 3D muestra una solución de aislador flexible de ILC Dover para un molino de chorro. Cuenta con dos secciones diferenciadas, adaptadas al diseño específico del molino, que albergan los puntos de alimentación y descarga de polvo, tal y como se indica aquí.

Sin embargo, la contención del polvo no es el único reto que plantea esta aplicación. La solución de aislador flexible que se muestra no funcionaría sin el ACM —o, en su defecto, sin una gestión manual, engorrosa y laboriosa de los regímenes de presión generados por este tipo de molino—.

El flujo de aire que atraviesa el molino de chorro crea un vacío en el punto de entrada del polvo, lo que puede provocar que el aislador flexible se hunda o se desinfle. En el punto de descarga del polvo, la presión del gas saliente hincha el aislador flexible. Es necesario controlar el gas en ambos puntos para evitar el fallo del aislador flexible y la consiguiente pérdida de contención.

La ACM desempeña dos funciones en este caso. En primer lugar, mantiene el aislador en vacío, lo que supone una medida adicional de reducción de riesgos en lo que respecta a la contención. En segundo lugar, gestiona automáticamente el flujo de gas, lo que permite al operario centrarse en el proceso en lugar de en el manejo del aislador.

En el punto de alimentación, se aumenta el caudal de gas regulado procedente del ACM hacia el aislador para compensar el vacío generado por el funcionamiento del molino. El caudal se ha ajustado para gestionar la condición de generación de vacío máximo. A continuación, la velocidad del ventilador de extracción se regula automáticamente para mantener el nivel de vacío predeterminado en el aislador.

En el punto de descarga, la velocidad del extractor aumenta automáticamente para gestionar el gas adicional generado por el funcionamiento del molino. De este modo se garantiza que el nivel de vacío establecido se mantenga en el interior del aislador, evitando así la sobrepresurización o la pérdida de contención.

[David Howes] 37:26 – Nuestro segundo caso práctico se refiere a un sistema de envasado. El término «pack-off» se refiere a cualquier sistema en el que el polvo se descarga de un secador y se introduce directamente en el envase, como, por ejemplo, bidones. En este caso, el polvo debe someterse a una molienda en línea antes de su envasado, y los bidones deben llenarse hasta alcanzar un peso exacto —normalmente con una precisión del 1 %— todo ello manteniendo un alto nivel de contención.

ILC Dover ofrece una solución única para esta aplicación, que integra el ACM para resolver problemas como la variabilidad del caudal de gas y la precisión en la medición del peso. Las variaciones en la presión del sistema pueden afectar directamente a las lecturas de la báscula, por lo que es fundamental mantener una presión constante.

El ACM automatiza la gestión del flujo de gas, garantizando que la presión se mantenga constante, lo que elimina los errores de pesaje y mantiene un alto nivel de contención. Este enfoque ofrece una solución completa, pero sencilla, para operaciones complejas de empaquetado.

[David Howes] 38:20 – Este sencillo esquema muestra el sistema de nuestro ejemplo: secador que alimenta el molino, que a su vez alimenta el tambor. Estoy seguro de que muchos de los que estáis escuchando este seminario web habéis visto un sistema como este de alguna forma. Se destaca el reto que plantea la contención: tanto en la entrada como en la salida del molino, así como en la carga de polvo en múltiples recipientes. El hecho de que sean «múltiples» suele complicar las cosas, aunque no para ILC Dover.

El segundo reto es la medición precisa del peso. Esto resulta especialmente complicado debido a la necesidad de contar con un sistema cerrado que garantice la contención y, al mismo tiempo, sea capaz de gestionar un volumen variable de gas, procedente normalmente del sistema de inercización con nitrógeno del secador. Un volumen de gas variable en un espacio determinado implica variaciones de presión, lo que repercute directamente en la lectura del manómetro.

El esquema simplificado anterior queda así cuando se traduce a un P&ID formal. Hay muchos detalles que asimilar aquí, pero en la siguiente diapositiva destacaremos los puntos clave de interés.

Entre los componentes clave se encuentran la válvula rotativa, fundamental para el sistema de dosificación, y el molino —en este caso, un molino cónico instalado en línea, pero diseñado para permitir el acceso con el fin de realizar tareas de mantenimiento rutinario—. Otro elemento clave es la báscula situada en la parte inferior, que resulta fundamental para garantizar una dosificación precisa en el envase que recibe el polvo.

[David Howes] 40:02 – Así es como el P&ID se convierte en un esquema físico, tal y como se muestra en este modelo 3D. El ACM permite el control automatizado de dos aspectos fundamentales de este sistema de contención de la planta: mantiene el espacio de contención al vacío, lo que supone una medida adicional de mitigación de riesgos, y gestiona el flujo de gas que entra y sale del sistema para mantener una presión constante. De este modo, se garantiza la eliminación de los errores de pesaje provocados por las variaciones de presión.

En resumen, este enfoque ofrece una solución completa pero sencilla. Por supuesto, hay un sinfín de detalles adicionales relacionados con ambos casos prácticos que no se han podido abordar en este breve espacio de tiempo. Si hoy has oído algo que consideres un reto para tus operaciones actuales o futuras, ponte en contacto con tu representante local de ILC Dover o visita nuestra página web en ilcdover.com.

[Paul Bento Bento] 41:16 – Gracias, David, y ahora le devuelvo la palabra a Scott.

[Scott Patterson] 41:21 – Gracias, David. Así pues, vamos a terminar analizando qué resultados se pueden alcanzar en cuanto a la eficacia de la contención utilizando estas soluciones que hemos mostrado hoy. Lo primero que hay que tener en cuenta es el uso de bandas de contención. Como punto de partida se utilizan las tablas típicas de bandas de exposición de los operadores. A continuación, para nuestros fines, presentamos el cuadro de clasificación de cuatro niveles de Safebridge Consulting.

Este esquema resulta adecuado ahora que nos adentramos en el tema de las HPAPI, ya que abarca todos los requisitos que estamos tratando hoy. Las tablas de clasificación sirven como punto de partida para clasificar las soluciones de contención en función de los límites de exposición ocupacional (OEL). Por ejemplo, establecemos el OEL mediante análisis toxicológicos, evaluando el peligro —el propio medicamento o principio activo— y, a continuación, el objetivo de rendimiento de la contención.

Una vez que se han identificado los riesgos mediante metodologías como la ICH Q9, aplicamos objetivos de rendimiento en materia de contención y criterios aceptables de aprobación o rechazo. Por ejemplo, algunas empresas podrían aplicar un criterio de «aprobado/suspenso» del 50 %, lo que significa que, si el objetivo es de 100 nanogramos por metro cúbico, el umbral de «aprobado/suspenso» sería inferior a 50 nanogramos por metro cúbico. Por otra parte, normas más estrictas, como la EN 689:2018, podrían exigir un umbral de «aprobado/suspenso» del 10 % del objetivo de contención.

Tal y como muestran nuestros datos, la incorporación del ACM al diseño de un aislador flexible mejora el rendimiento, especialmente en sistemas de presión negativa. Los sistemas flexibles con el ACM pueden alcanzar un rendimiento de contención comparable o superior al de los sistemas duraderos, al tiempo que ofrecen una mitigación adicional del riesgo en caso de fugas.

Es fundamental realizar una evaluación de la contención al implementar cualquier sistema para comprobar su rendimiento. La formación de los operadores también es fundamental. Los datos muestran que los operarios que han recibido una formación adecuada obtienen mejores resultados en materia de contención, mientras que los que no han recibido una formación adecuada suelen tener problemas de exposición. Las directrices de buenas prácticas de fabricación (GMP) para la manipulación de HPAPI exigen expresamente este nivel de formación.

[Scott Patterson] 46:57 – En resumen, hemos concluido que las medidas de contención para aplicaciones de reducción de tamaño pueden ser complejas, pero que nunca se debe depender exclusivamente del EPI. Las medidas técnicas son fundamentales. Existe una gran variedad de molinos y sistemas de trituración, por lo que es necesario seleccionar el sistema de contención adecuado para cada proceso concreto. Los sistemas de contención flexibles aportan una serie de ventajas técnicas y económicas al proceso.

En la presentación de David, aprendimos sobre el Módulo de Control Atmosférico, que mejora el rendimiento de la contención y ofrece una mitigación de riesgos fundamental en caso de que se produzca una fuga. Por último, los sistemas de contención flexibles pueden aplicarse a los procesos de molienda y micronización para alcanzar el mismo rendimiento que los sistemas duraderos, pero los datos deben confirmar siempre dicho rendimiento. Los datos son la base de todo lo que hacemos. Muchas gracias por vuestra participación. Ahora responderemos a cualquier pregunta que podáis tener.

[Paul Bento] 48:02 – Muchas gracias, Scott y David, por la presentación. Ahora tenemos tiempo para responder a algunas preguntas. La primera pregunta es: «¿Disponen de un sistema de contención de eficacia probada para el molido por chorro?»

[Scott Patterson] 48:18 – Sí, así es. Se han llevado a cabo varios estudios de contención para los procesos de molienda por chorro, y los datos muestran que los niveles de contención se sitúan sistemáticamente en el rango de los nanogramos. Disponemos de datos tanto de procesos a escala de laboratorio como a escala de producción. La generación de partículas por molienda a chorro puede controlarse eficazmente a lo largo de todo el proceso, alcanzándose normalmente niveles inferiores a 100 nanogramos por metro cúbico.

[Paul Bento] 49:12 – Gracias. La segunda pregunta es: «¿Cómo podemos tomar una muestra del proceso si necesitamos recogerla?»

[Scott Patterson] 49:19 – El muestreo es una parte fundamental de los procesos de molienda y micronización, especialmente para verificar la distribución del tamaño de las partículas. Si es necesario realizar ajustes en el proceso —como cambios en la velocidad del rotor o en la velocidad de avance—, el muestreo proporciona esa información. El método de muestreo depende del tipo de equipo de trituración. Por ejemplo, en un micronizador, el muestreo se suele realizar en el punto de descarga, donde se puede utilizar una bolsa continua o una pequeña bolsa de muestreo.

En ocasiones, puede ser necesario detener temporalmente el proceso para realizar un muestreo, lo cual no es lo ideal, ya que lo que se busca es un funcionamiento continuo una vez que el sistema ha alcanzado un estado estable. Existen métodos de muestreo manuales y automatizados, pero lo fundamental es diseñar el sistema de tal forma que se garantice el mantenimiento de la contención durante el proceso de muestreo. Por ejemplo, se puede recoger una pequeña muestra de unos doscientos gramos de la descarga utilizando un sistema cerrado.

[Paul Bento] 51:28 – Gracias. La siguiente pregunta es: «¿Se pueden instalar sistemas de contención flexibles en zonas clasificadas según la normativa ATEX?».

[Scott Patterson] 51:34 – Sí, los sistemas de contención flexibles pueden instalarse en zonas con certificación ATEX. Es fundamental garantizar el cumplimiento de los requisitos de la zona. Por ejemplo, la película ArmorFlex® de ILC Dover es un material antiestático que cumple con las normas ATEX. Además, la normativa puede exigir que se limite la cantidad de material no antiestático en la zona, normalmente a 100 centímetros cuadrados o menos. Una evaluación adecuada de los riesgos contribuye a garantizar el cumplimiento de la normativa.

En algunos casos, también puede ser necesario introducir nitrógeno para crear una atmósfera inerte. David, ¿te gustaría dar más detalles sobre el ACM en las zonas ATEX?

[David Howes] 52:58 – Por supuesto. Aunque el ACM en sí mismo no cumple los requisitos eléctricos para zonas ATEX, puede instalarse a una distancia de hasta 100 pies o 30 metros del aislador. Ofrecemos un cuadro eléctrico mejorado que cumple los requisitos de ATEX y que puede instalarse cerca del seccionador. El ACM también incluye funciones de monitorización atmosférica, como la monitorización del nivel de oxígeno, lo que permite tanto la medición como el control para garantizar el cumplimiento de la normativa ATEX.

[Paul Bento] 53:48 – Gracias. La siguiente pregunta es: «¿Cómo se gestionan los problemas de sobrepresión o retroceso de aire en los molinos de chorro? ¿Existen problemas de visibilidad en el interior del aislador?».

[David Howes] 53:57 – El módulo de control atmosférico supervisa y controla de forma continua la presión diferencial entre el aislador y el entorno exterior. Si se produce una sobrepresión o un retroceso de aire, el ACM ajusta automáticamente la velocidad del ventilador de extracción para mantener el nivel de vacío establecido. Esto evita que el aislador falle y garantiza la contención. Para garantizar la visibilidad, el diseño incluye una gestión adecuada del flujo de aire y protocolos de limpieza, con el fin de mantener el espacio de trabajo despejado para los operarios.

[Paul Bento] 55:15 – Gracias. ¿Los datos de contención incluyen la supervisión de todo el proceso, incluida la desconexión del aislador del ACM una vez finalizado el fresado?

[Scott Patterson] 55:22 – Sí, los datos de contención abarcan todo el proceso, incluidas la limpieza y la retirada del aislador. En los últimos años, ILC Dover también ha incorporado sistemas de monitorización en el interior del aislador, en puntos críticos como las zonas de transferencia, para evaluar los niveles de partículas y su movimiento. En el caso de procesos en los que haya partículas en suspensión en el aire, podemos recomendar sistemas de presión negativa, como el ACM, para crear un flujo de aire unidireccional que desvíe las partículas de los puntos de transferencia hacia los filtros de extracción.

[Paul Bento] 57:24 – Se nos acaba el tiempo, pero aún nos quedan varias preguntas sin responder. Estaremos encantados de responder por escrito por correo electrónico o de ponernos en contacto contigo directamente para resolver tus dudas. Gracias por todas vuestras preguntas tan bien planteadas.

[Paul Bento] 57:44 – Hoy hemos visto que los procesos de contención implican mucho más que simplemente colocar una estructura de contención alrededor de un molino. Tareas como la carga y descarga de polvos, el muestreo, el desmontaje de equipos para su mantenimiento o la gestión de la sobrepresión durante la molienda requieren soluciones robustas y fiables. Los sistemas de contención flexibles pueden adaptarse fácilmente a los equipos ya existentes o integrarse en nuevos procesos de fabricación. Esto mejora la capacidad de producción, especialmente en el caso de los medicamentos de alta potencia.

Esta tecnología reduce el consumo de servicios públicos, minimiza los riesgos de contaminación cruzada y protege directamente a los pacientes. Simplifica el cumplimiento de la normativa, en particular la relativa a la jerarquía de controles, en la que la ley no permite el uso del EPI como barrera primaria. En cambio, la contención en el origen es el enfoque más eficaz.

La nueva generación de aisladores dinámicos flexibles, equipados con el sistema ACM, permite controlar fácilmente los entornos internos, incluyendo parámetros como la presión, la humedad relativa y la inertización. Esto reduce los riesgos en situaciones como fallos en los guantes o fugas en las juntas de los puertos de transferencia.

La gestión de procesos complejos requiere soluciones sólidas y fiables que garanticen que los operarios regresen a casa sanos y salvos, un objetivo que sigue siendo fundamental en todo lo que hacemos. Muchísimas gracias a todos por participar en este seminario web. Ha sido un placer para Stephanie, Scott, David y para mí compartir esta información con vosotros. Gracias y que tengas un buen día.

Adiós.